Pengikatan Ribosom dan Selektivitas Bakteri

Topik ini membahas prinsip pemersatu di balik antibiotik penghambat sintesis protein: di mana setiap kelas berikatan pada ribosom bakteri dan mengapa situs-situs tersebut memungkinkan obat untuk menekan translasi bakteri sambil sebagian besar menyelamatkan inang. Perbedaan struktural antara ribosom 70S bakteri dan ribosom sitoplasma eukariotik adalah yang memungkinkan penghambatan selektif.

Definition

Pengikatan ribosom dan selektivitas bakteri mengacu pada dasar struktural dan fungsional di mana antibiotik mengenali situs-situs tertentu pada ribosom bakteri dan menghambat translasi, serta perbedaan antara ribosom bakteri dan inang yang memungkinkan obat-obatan ini bekerja secara selektif pada patogen.

Scope

Entri ini mencakup arsitektur ribosom bakteri, situs pengikatan fungsional utama yang dieksploitasi oleh antibiotik (situs dekode subunit 30S dan pusat peptidil transferase serta terowongan keluar subunit 50S), dasar struktural toksisitas selektif, dan bagaimana perubahan situs target mengikis pengikatan dan selektivitas. Ini adalah sintesis referensi-edukasi, bukan panduan peresepan.

Core questions

• Apa saja situs fungsional utama pada ribosom bakteri yang menjadi target antibiotik?
• Mengapa obat-obatan ini dapat menghambat translasi bakteri tanpa menghambat translasi inang secara setara?
• Bagaimana struktur kristal ribosom menyempurnakan pemahaman kita tentang pengikatan antibiotik?
• Bagaimana mutasi situs target dan modifikasi rRNA mengalahkan pengikatan dan mengurangi selektivitas?

Key concepts

• Ribosom 70S bakteri versus ribosom 80S eukariotik
• RNA ribosom sebagai target obat utama
• Situs dekode (A) 30S
• Pusat peptidil transferase 50S
• Terowongan keluar peptida baru
• Toksisitas selektif dan batasannya
• Mutasi situs target dan metilasi rRNA

Mechanisms

Ribosom bakteri adalah mesin ribonukleoprotein dua subunit: subunit kecil (30S) mendekode RNA duta pada situs A, dan subunit besar (50S) mengkatalisis pembentukan ikatan peptida pada pusat peptidil transferase dan menyalurkan protein baru melalui terowongan keluar. Sebagian besar antibiotik yang menargetkan ribosom berikatan dengan RNA ribosom daripada protein ribosom, pada salah satu situs fungsional ini. Eksperimen "footprinting" pertama kali memetakan kontak antibiotik ke daerah konservasi 16S rRNA, dan penentuan struktur resolusi atom dari subunit 30S dan 50S, termasuk kompleks dengan antibiotik terikat, kemudian menunjukkan secara langsung bagaimana setiap kelas diposisikan dan bagaimana ia mengganggu dekode, katalisis, atau keluarnya peptida. Selektivitas muncul karena situs-situs yang sesuai pada ribosom sitoplasma eukariotik berbeda dalam urutan dan bentuk, sehingga obat-obatan berikatan dengan target bakteri jauh lebih kuat; selektivitas ini bersifat relatif, dan di mana ribosom mitokondria inang menyerupai target bakteri, selektivitas ini dapat tidak lengkap, berkontribusi pada toksisitas tertentu. Resistensi seringkali bekerja dengan mengubah nukleotida yang membentuk situs pengikatan, melalui mutasi titik atau metilasi enzimatik, secara bersamaan melemahkan pengikatan obat.

Clinical relevance

Memahami pengikatan ribosom dan selektivitas mengikat kelas-kelas antibiotik bersama-sama: ini menjelaskan mengapa obat-obatan yang berbagi wilayah pengikatan menunjukkan resistensi silang, mengapa selektivitas tidak pernah mutlak, dan mengapa fitur struktural yang sama yang memungkinkan terapi juga membatasi terapi tersebut. Entri ini menyajikan dasar struktural dan mekanistik untuk referensi dan pendidikan dan tidak menawarkan panduan pengobatan atau dosis.

Evidence & guidelines

Penugasan situs pengikatan didasarkan pada "footprinting" biokimia interaksi antibiotik-rRNA dan pada struktur kristal resolusi atom dari subunit 30S dan 50S bakteri serta kompleks antibiotiknya, sebuah pekerjaan yang menjadi dasar struktural untuk menafsirkan bagaimana seluruh kelompok obat ini bekerja.

History

Sepanjang tahun 1980-an dan 1990-an, situs pengikatan antibiotik ribosom disimpulkan dari genetika dan dari "footprinting" kimia pada RNA ribosom, yang melokalisasi banyak obat ke daerah fungsional yang konservasi. Terobosan terjadi sekitar tahun 2000 dengan struktur kristal resolusi tinggi dari subunit 30S dan 50S, dan kemudian dari subunit yang terikat pada antibiotik, yang membuat situs pengikatan dan hubungannya dengan fungsi ribosom terlihat secara langsung. Pekerjaan struktural ini, yang dianugerahi Hadiah Nobel Kimia 2009, membingkai ulang seluruh kelas di sekitar target molekuler yang tepat.

Key figures

• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath

Seminal works

• moazed-noller-1987
• ban-2000
• wimberly-2000
• carter-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

Mengapa sebagian besar antibiotik yang menargetkan ribosom berikatan dengan RNA daripada protein ribosom?

Inti fungsional ribosom, termasuk situs dekode dan pusat peptidil transferase, dibangun dari RNA ribosom, sehingga obat-obatan yang mengganggu aktivitas ini berikatan dengan elemen RNA yang konservasi; ini juga menjelaskan mengapa begitu banyak mekanisme resistensi bekerja dengan memutasi atau memodifikasi RNA ribosom.

Jika obat-obatan ini menargetkan ribosom, mengapa tidak membahayakan sintesis protein manusia?

Ribosom sitoplasma manusia berbeda dalam urutan dan bentuk pada situs-situs yang relevan, sehingga obat-obatan berikatan dengan ribosom bakteri jauh lebih kuat. Selektivitas bersifat relatif daripada mutlak, dan karena ribosom mitokondria manusia menyerupai ribosom bakteri, ini membantu menjelaskan beberapa toksisitas karakteristik.