Makrolida dan Linkosamida

Makrolida (seperti eritromisin, klaritromisin, dan azitromisin) dan linkosamida (seperti klindamisin) adalah golongan antibiotik yang mengikat subunit ribosom 50S di dekat pintu masuk terowongan keluar peptida nasen dan menghambat pemanjangan rantai protein yang sedang tumbuh. Keduanya umumnya bersifat bakteriostatik dan memiliki situs pengikatan serta mekanisme resistansi yang tumpang tindih meskipun memiliki kimia yang berbeda.

Definition

Makrolida adalah antibiotik yang dibangun di sekitar cincin lakton makrosiklik besar, dan linkosamida adalah agen yang secara struktural berbeda; keduanya mengikat subunit 50S pada terowongan keluar yang berdekatan dengan pusat peptidil transferase dan menghambat pemanjangan polipeptida nasen, umumnya menghasilkan efek bakteriostatik.

Scope

Topik ini mencakup situs pengikatan ribosom, mekanisme kerja agen-agen ini dalam menghentikan translasi, aksi yang biasanya bakteriostatik, dan resistansi silang yang menghubungkan kedua golongan. Ini adalah entri referensi farmakologi dan tidak memberikan panduan peresepan atau dosis.

Core questions

• Di mana pada subunit 50S makrolida dan linkosamida berikatan, dan bagaimana hal itu menghambat translasi?
• Mengapa agen-agen ini biasanya bakteriostatik?
• Perubahan molekuler apa yang menyebabkan resistansi silang antara makrolida dan linkosamida?
• Bagaimana metilasi situs target memberikan fenotipe resistansi MLS?

Key concepts

• Pengikatan subunit 50S dan 23S rRNA
• Obstruksi terowongan keluar peptida nasen
• Penghentian pemanjangan bakteriostatik
• Situs pengikatan makrolida dan linkosamida yang tumpang tindih
• Fenotipe resistansi MLS_B
• Metilasi 23S rRNA yang dikodekan erm
• Efluks dan resistansi enzimatik

Mechanisms

Makrolida dan linkosamida berikatan di dalam subunit ribosom besar (50S) pada situs yang sebagian besar dibentuk oleh RNA ribosom 23S, terletak di pintu masuk terowongan tempat polipeptida nasen meninggalkan ribosom, dekat dengan pusat peptidil transferase. Struktur kristal subunit 50S yang terikat pada antibiotik ini menunjukkan bahwa obat tersebut menyumbat terowongan ini, sehingga ketika rantai peptida memanjang, ia bertabrakan dengan antibiotik yang terikat dan translasi terhenti; karena ribosom terhalang daripada dihancurkan, efeknya biasanya bakteriostatik. Situs pengikatan makrolida dan linkosamida tumpang tindih, itulah sebabnya perubahan resistansi tunggal dapat memengaruhi kedua golongan: metilasi residu adenin kunci dalam 23S rRNA oleh metiltransferase yang dikodekan erm mengurangi pengikatan obat dan menghasilkan fenotipe resistansi makrolida-linkosamida-streptogramin B (MLS_B) gabungan. Resistansi tambahan muncul melalui efluks aktif dan melalui inaktivasi obat enzimatik.

Clinical relevance

Makrolida dan linkosamida banyak digunakan untuk infeksi pernapasan, kulit, serta infeksi atipikal dan anaerob tertentu, dan situs pengikatan bersama mereka menjelaskan spektrum tumpang tindih dan resistansi silang yang dapat mengganggu seluruh kelompok sekaligus. Entri ini menjelaskan mekanisme farmakologis golongan-golongan tersebut sebagai referensi dan bukan merupakan dasar untuk keputusan pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Situs pengikatan terowongan keluar ditetapkan oleh struktur kristal kompleks 50S-antibiotik, dan mekanisme resistansi, khususnya metilasi rRNA yang dimediasi erm dan fenotipe MLS, dikompilasi dalam tinjauan resistansi makrolida dan dalam referensi farmakologi standar.

History

Eritromisin, makrolida prototipe, diperkenalkan pada awal 1950-an, diikuti oleh linkomisin dan kemudian klindamisin. Dasar genetik dan biokimia resistansi MLS melalui metilasi rRNA dikembangkan selama dekade-dekade berikutnya, dan lokasi tepat obat-obatan pada terowongan keluar subunit 50S divisualisasikan secara langsung ketika struktur resolusi tinggi subunit besar yang terikat antibiotik tersedia sekitar tahun 2001.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

Mengapa resistansi terhadap makrolida seringkali juga berarti resistansi terhadap klindamisin?

Karena makrolida dan linkosamida mengikat situs yang tumpang tindih pada subunit 50S, satu perubahan seperti metilasi adenin 23S rRNA kunci oleh enzim erm dapat mengurangi pengikatan kedua golongan sekaligus, menghasilkan fenotipe resistansi MLS yang terkait.

Bagaimana makrolida menghentikan bakteri membuat protein jika mereka tidak menghalangi ikatan peptida pertama?

Mereka menempati terowongan tempat protein yang sedang tumbuh meninggalkan ribosom, sehingga setelah rantai diperpanjang beberapa residu, ia menabrak obat yang terikat dan pemanjangan terhenti, menghentikan produksi protein lengkap.