Toksisitas Metabolit Reaktif dan Mediasi Imun

Toksisitas metabolit reaktif dan mediasi imun menjelaskan jalur mekanistik yang melintasi sistem organ: obat-obatan dibioaktivasi menjadi metabolit yang secara kimiawi reaktif yang berikatan dengan protein seluler, dan aduk obat-protein yang dihasilkan dapat secara langsung melukai sel dan memicu respons imun. Jalur ini merupakan pusat bagi banyak reaksi obat merugikan yang idiosinkratik dan bergantung pada inang.

Definition

Toksisitas metabolit reaktif adalah cedera yang dimulai ketika enzim pemetabolisme obat mengubah obat menjadi spesies yang secara kimiawi reaktif yang berikatan secara kovalen dengan makromolekul seluler; toksisitas yang dimediasi imun terjadi ketika aduk obat-protein tersebut (atau obat itu sendiri) dikenali oleh sistem imun adaptif, menghasilkan hipersensitivitas atau cedera organ yang didorong oleh imun.

Scope

Entri ini mencakup pembentukan metabolit reaktif melalui bioaktivasi obat, ikatan kovalen dengan protein, hipotesis hapten dan hipotesis terkait yang menghubungkan aduk dengan pengenalan imun, serta bagaimana mekanisme ini mendasari toksisitas idiosinkratik pada organ seperti hati dan kulit. Ini adalah tinjauan referensi-edukasi tentang mekanisme, bukan panduan klinis tentang diagnosis atau pengobatan.

Core questions

• Bagaimana metabolit reaktif terbentuk selama metabolisme obat?
• Bagaimana ikatan kovalen metabolit reaktif menyebabkan cedera sel?
• Melalui mekanisme apa aduk obat-protein memprovokasi respons imun?
• Mengapa reaksi-reaksi ini idiosinkratik, hanya memengaruhi beberapa individu yang terpapar?

Key concepts

• Bioaktivasi obat
• Metabolit reaktif
• Ikatan protein kovalen (pembentukan aduk)
• Penipisan dan detoksifikasi glutation
• Pembentukan hapten dan pengenalan imun
• Reaksi obat merugikan idiosinkratik
• Kerentanan terkait HLA

Key theories

Hipotesis hapten

Obat atau metabolit yang secara kimiawi reaktif terlalu kecil untuk bersifat imunogenik dengan sendirinya, tetapi dengan berikatan secara kovalen dengan protein inang, membentuk konjugat hapten-protein yang dapat dikenali oleh sistem imun adaptif sebagai benda asing, memulai reaksi obat yang dimediasi imun.

Mechanisms

Banyak obat dimetabolisme oleh enzim seperti keluarga sitokrom P450 menjadi zat antara yang reaktif. Biasanya ini didetoksifikasi, misalnya dengan konjugasi dengan glutation, tetapi ketika detoksifikasi kewalahan atau terbatas secara genetik, metabolit reaktif berikatan secara kovalen dengan protein dan makromolekul lain (Williams & Park, 2002). Ikatan kovalen dapat secara langsung mengganggu fungsi seluler dan, dengan mengubah protein inang, menciptakan neoantigen. Di bawah hipotesis hapten, aduk obat-protein ini dikenali oleh sistem imun adaptif, menghubungkan bioaktivasi dengan hipersensitivitas yang dimediasi imun dan cedera organ (Naisbitt et al., 2001). Karena hasilnya bergantung pada keseimbangan bioaktivasi, detoksifikasi, dan respons imun individu, termasuk genotipe HLA, reaksi-reaksi ini bersifat idiosinkratik, hanya terjadi pada sebagian kecil orang yang terpapar (Uetrecht, 2019; Russmann et al., 2010).

Clinical relevance

Kerangka kerja mekanistik ini menjelaskan sebagian besar reaksi obat merugikan yang idiosinkratik, termasuk banyak kasus cedera hati akibat obat dan hipersensitivitas kulit yang parah, dan ini memotivasi penyaringan obat kandidat untuk pembentukan metabolit reaktif selama pengembangan. Entri ini menjelaskan bagaimana toksisitas metabolit reaktif dan mediasi imun dikonseptualisasikan dan dipelajari dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau keputusan pengobatan individu.

Epidemiology

Reaksi yang didorong oleh jalur ini biasanya jarang terjadi pada setiap pasien dan sebagian besar tidak tergantung pada dosis, tetapi mereka menyumbang sebagian penting dari reaksi obat merugikan idiosinkratik yang serius dan penarikan obat pasca-pemasaran. Kejadiannya sangat dimodulasi oleh faktor inang, dan alel HLA tertentu dikaitkan dengan peningkatan risiko yang nyata untuk obat-obatan tertentu (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019).

History

Gagasan bahwa metabolit reaktif, bukan obat induk, mendasari banyak toksisitas muncul dari penelitian metabolisme obat pertengahan dan akhir abad kedua puluh, dengan bioaktivasi asetaminofen dan penipisan glutation sebagai contoh yang menentukan. Hipotesis hapten menghubungkan kimia ini dengan imunologi, dan temuan farmakogenetik selanjutnya, terutama asosiasi HLA, membantu menjelaskan sifat idiosinkratik yang bergantung pada inang dari reaksi-reaksi ini (Williams & Park, 2002; Naisbitt et al., 2001; Russmann et al., 2010).

Debates

Apakah pembentukan metabolit reaktif cukup untuk menyebabkan toksisitas idiosinkratik?

Metabolit reaktif dan ikatan kovalen sangat terkait dengan reaksi idiosinkratik, namun banyak obat yang membentuknya dapat ditoleransi dengan baik, sehingga apakah bioaktivasi diperlukan, cukup, atau hanya salah satu komponen di samping faktor imun dan inang masih diperdebatkan.

Key figures

• B. Kevin Park
• Dean J. Naisbitt
• Dominic P. Williams
• Jack Uetrecht

Seminal works

• williams2002
• naisbitt2001

Frequently asked questions

Apa itu metabolit reaktif?

Ini adalah produk yang secara kimiawi reaktif yang terbentuk ketika tubuh memetabolisme obat. Alih-alih dibersihkan dengan aman, ia dapat berikatan dengan protein dan molekul lain dalam sel, yang dapat menyebabkan cedera atau memicu respons imun.

Apa itu hipotesis hapten?

Ini mengemukakan bahwa obat atau metabolit reaktif kecil, yang tidak dapat memicu respons imun dengan sendirinya, menjadi imunogenik dengan berikatan dengan protein inang. Struktur obat-protein gabungan kemudian dikenali oleh sistem imun sebagai benda asing, menyebabkan reaksi obat yang dimediasi imun.