Chaperone Molekuler dan Pelipatan Protein

Chaperone molekuler adalah protein yang membantu protein lain mencapai dan mempertahankan struktur tiga dimensi fungsionalnya tanpa menjadi bagian dari produk akhir yang terlipat. Mereka membantu rantai yang baru terbentuk melipat, mencegah dan membalikkan agregasi, dan merupakan pusat kemampuan sel untuk menjaga proteomnya terlipat dengan benar.

Definition

Chaperone molekuler adalah protein yang berinteraksi dengan konformasi non-asli protein lain untuk mendorong pelipatan yang benar, mencegah agregasi yang tidak tepat, dan membantu pelipatan ulang, disaggregasi, atau penargetan untuk degradasi, tanpa tetap terikat pada protein dewasa.

Scope

Entri ini mencakup prinsip-prinsip pelipatan protein dalam sel, famili chaperone utama dan bagaimana mereka menggunakan ATP untuk membantu pelipatan, serta peran chaperone dalam mencegah agregasi dan menyortir protein yang salah lipat. Ini adalah tinjauan referensi biokimia pelipatan dan tidak memberikan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana protein mencapai lipatan aslinya di lingkungan seluler yang padat?
• Apa saja famili chaperone utama, dan bagaimana cara kerjanya?
• Bagaimana chaperone mencegah dan membalikkan agregasi?
• Bagaimana chaperone memutuskan antara memberikan protein upaya pelipatan lain dan menyerahkannya untuk degradasi?

Key concepts

• Prinsip Anfinsen
• Lanskap energi pelipatan
• Kepadatan makromolekuler
• Sistem Hsp70 dan Hsp40 (DnaK/DnaJ)
• Chaperonin (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Sistem Hsp90
• Holdase dan disaggregase
• Agregasi protein

Key theories

Hipotesis termodinamika pelipatan (prinsip Anfinsen)

Konformasi asli protein ditentukan oleh urutan asam aminonya, struktur yang dikodekan sesuai dengan minimum termodinamika dalam kondisi fisiologis; chaperone tidak menentukan struktur ini tetapi mempercepat pelipatan dan menekan jalur agregasi yang bersaing.

Pelipatan dan penyortiran yang dibantu chaperone

Sistem chaperone yang bergantung pada ATP mengikat daerah hidrofobik yang terekspos dari protein non-asli melalui siklus berulang, memberikan substrat upaya pelipatan berulang dan, ketika pelipatan gagal, membaginya menuju sekuestrasi atau degradasi.

Mechanisms

Pelipatan didorong oleh urutan asam amino menuju keadaan asli berenergi rendah, tetapi dalam sitosol yang padat, intermediat yang sebagian terlipat mengekspos permukaan hidrofobik yang berisiko agregasi. Chaperone mengenali permukaan ini. Sistem Hsp70, dengan ko-chaperone Hsp40 dan faktor pertukaran nukleotida, mengikat dan melepaskan segmen hidrofobik pendek dalam siklus yang diatur ATP, menahan rantai dalam keadaan yang kompeten untuk pelipatan. Chaperonin seperti GroEL/GroES bakteri dan TRiC/CCT eukariotik menyelimuti substrat dalam ruang di mana pelipatan berlangsung terlindung dari agregasi. Sistem Hsp90 mematangkan protein klien spesifik. Disaggregase dan protein kejut panas kecil membantu membalikkan atau mengasingkan agregat. Ketika pelipatan berulang kali gagal, chaperone bekerja sama dengan sistem degradasi dan dapat mengarahkan substrat ke kompartemen kontrol kualitas spesifik.

Clinical relevance

Kapasitas chaperone dan agregasi protein dipelajari dalam konteks penyakit neurodegeneratif dan penyakit salah lipat protein lainnya serta respons stres seluler, dan strategi modulasi chaperone adalah area penelitian. Entri ini menyampaikan biokimia yang mendasarinya dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Pemahaman di sini didasarkan pada studi struktural dan biokimia sistem chaperone dan analisis in vivo pelipatan, yang dirangkum dalam ulasan seperti Hartl dan rekan; ini tidak berasal dari pedoman klinis.

History

Gagasan bahwa urutan menentukan struktur berasal dari eksperimen pelipatan ulang ribonuklease Anfinsen pada pertengahan abad ke-20. Istilah chaperone molekuler dan pengakuan bahwa pelipatan yang dibantu tersebar luas muncul pada tahun 1980-an, dengan protein kejut panas sebagai prototipe. Studi struktural dan fungsional GroEL/GroES serta sistem Hsp70 dan Hsp90 pada tahun 1990-an dan 2000-an menetapkan gambaran mekanistik yang dirangkum di sini.

Debates

Apakah chaperonin terutama menyediakan sangkar pasif atau secara aktif membentuk kembali pelipatan?

Apakah enkapsulasi oleh chaperonin hanya mencegah agregasi (sangkar Anfinsen) atau secara aktif membentuk kembali lanskap pelipatan substrat telah diperdebatkan, dengan bukti yang dikutip untuk kontribusi pasif dan aktif.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

Apakah chaperone menambahkan informasi pelipatan ke protein?

Tidak. Struktur asli dikodekan oleh urutan asam amino (prinsip Anfinsen). Chaperone tidak menentukan lipatan; mereka mencegah agregasi dan menyediakan lingkungan yang menguntungkan sehingga pelipatan dapat berlangsung secara efisien.

Mengapa banyak chaperone juga merupakan protein kejut panas?

Stres seperti panas meningkatkan pelipatan dan agregasi protein, sehingga sel menginduksi chaperone sebagai bagian dari respons kejut panas untuk mengembalikan kapasitas pelipatan. Banyak chaperone konstitutif berbagi peran yang dapat diinduksi stres ini.