Domain Protein dan Interaksi Pensinyalan

Spesifisitas pensinyalan dalam sel sebagian besar dibangun dari domain interaksi protein modular — unit yang ringkas dan melipat secara independen seperti domain SH2, SH3, PTB, PH, dan PDZ — yang mengenali motif sekuens tertentu, modifikasi pasca-translasi, atau lipid membran. Dengan menggabungkan domain-domain ini, protein terhubung ke dalam jaringan pensinyalan yang terdefinisi.

Definition

Domain interaksi pensinyalan adalah wilayah protein modular yang melipat secara independen yang memediasi interaksi pengikatan spesifik — mengenali motif peptida yang terdefinisi, modifikasi pasca-translasi, atau lipid membran — dan dengan demikian menghubungkan protein pensinyalan ke dalam jalur.

Scope

Topik ini mencakup konsep domain interaksi modular, famili domain utama dan apa yang masing-masing dikenali, serta bagaimana kombinasi domain menciptakan konektivitas dan spesifisitas jalur pensinyalan, dengan pensinyalan reseptor tirosin kinase sebagai contoh yang dikerjakan. Ini adalah materi referensi mekanistik.

Core questions

• Bagaimana domain modular menghasilkan spesifisitas transduksi sinyal?
• Jenis tanda apa yang dikenali oleh domain interaksi?
• Bagaimana penggabungan domain dalam satu protein menghubungkan jaringan pensinyalan?

Key concepts

• Domain interaksi modular
• Domain SH2 (pengenalan fosfotirosin)
• Domain SH3 (pengenalan motif kaya prolin)
• Domain PTB
• Domain PH (pengikatan fosfoinositida membran)
• Domain PDZ (pengenalan motif C-terminal)
• Perakitan domain kombinatorial dan konektivitas jaringan

Mechanisms

Banyak protein pensinyalan adalah mosaik dari domain interaksi kecil yang masing-masing mengikat target yang terdefinisi, sehingga protein secara keseluruhan berperilaku sebagai konektor yang dapat diprogram. Domain SH2 mengenali motif spesifik yang mengandung fosfotirosin dan dengan demikian mengaitkan pensinyalan dengan fosforilasi tirosin; domain SH3 mengikat sekuens kaya prolin; domain PTB membaca fosfotirosin dan residu yang berdekatan; domain PH mengikat fosfoinositida membran tertentu untuk melokalisasi protein ke membran; dan domain PDZ mengenali motif karboksi-terminal protein mitra (Pawson & Nash, 2003). Karena domain-domain ini membaca modifikasi pasca-translasi, enzim yang menambahkan atau menghilangkan modifikasi dapat dengan cepat mengatur ulang mitra mana yang berkumpul (Seet et al., 2006). Reseptor tirosin kinase mengilustrasikan logikanya: autofosforilasi yang diinduksi ligan menciptakan situs dok fosfotirosin yang merekrut protein domain SH2 dan PTB, menginisiasi kompleks pensinyalan hilir (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Domain interaksi mendefinisikan bagaimana faktor pertumbuhan dan sinyal lainnya disebarkan, dan mutasi atau fosforilasi aberan yang mengubah pengikatan yang dimediasi domain dipelajari dalam konteks penyakit termasuk kanker (Lemmon & Schlessinger, 2010). Entri ini menjelaskan prinsip-prinsip pengikatan ini sebagai pengetahuan referensi, bukan sebagai panduan klinis.

Evidence & guidelines

Topik ini mengacu pada tinjauan pensinyalan sel dan biologi struktural dari domain interaksi modular (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010) daripada pedoman klinis.

History

Pandangan modular protein pensinyalan muncul pada akhir tahun 1980-an dan 1990-an dengan pengakuan bahwa domain SH2 dan SH3 adalah modul pengikatan yang dapat ditransfer, mengarah pada model umum di mana jaringan pensinyalan dirakit dari kombinasi domain interaksi (Pawson & Nash, 2003).

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

Apa yang dikenali oleh domain SH2?

Domain SH2 mengikat motif peptida pendek yang mengandung tirosin terfosforilasi, yang merupakan cara domain ini mengaitkan pensinyalan dengan peristiwa fosforilasi tirosin.

Mengapa domain interaksi digambarkan sebagai modular?

Setiap domain melipat dan berfungsi secara independen, sehingga dapat digabungkan dengan domain lain dalam banyak protein, memungkinkan sel untuk membangun koneksi pensinyalan yang beragam dari serangkaian unit pengenalan yang terbatas.