Sinyal Fosfatidilinositol

Sinyal fosfatidilinositol menggunakan famili fosfolipid membran — fosfoinositida — sebagai sumber pembawa pesan kedua yang teregulasi dan sebagai penanda dok yang merekrut protein sinyal ke membran spesifik. Fosforilasi reversibel gugus kepala inositol menghasilkan spesies lipid berbeda yang mengatur proses mulai dari sinyal faktor pertumbuhan hingga lalu lintas membran.

Definition

Sinyal fosfatidilinositol adalah fosforilasi, hidrolisis, dan defosforilasi fosfolipid inositol yang teregulasi dalam membran sel untuk menghasilkan pembawa pesan kedua dan situs dok lipid yang mengontrol sinyal intraseluler.

Scope

Topik ini mencakup struktur dan interkonversi fosfoinositida, dua cabang sinyal yang paling banyak dikarakterisasi — pembentukan pembawa pesan kedua terlarut oleh fosfolipase C dan pembentukan lipid 3-terfosforilasi oleh PI3-kinase — serta bagaimana domain pengikat lipid membaca sinyal-sinyal ini. Kaitan penyakit hilir hanya sebagai konteks referensi.

Core questions

• Bagaimana spesies fosfoinositida yang berbeda dihasilkan dan saling diubah?
• Bagaimana fosfoinositida bertindak sebagai prekursor pembawa pesan kedua dan sebagai label alamat membran?
• Bagaimana cabang PI3-kinase digabungkan dengan efektor hilir?

Key concepts

• Fosfatidilinositol dan turunan terfosforilasinya (PIP)
• Fosfolipase C, IP3, dan diasilgliserol
• Fosfoinositida 3-kinase (PI3K)
• PIP3 sebagai sinyal dok membran
• Perekrutan efektor domain-PH
• Fosfatase lipid (misalnya, reaksi PTEN) sebagai pengatur balik

Mechanisms

Fosfatidilinositol membawa gugus kepala inositol yang hidroksilnya dapat difosforilasi secara reversibel pada beberapa posisi, menghasilkan serangkaian spesies fosfoinositida berbeda yang menandai membran berbeda dan merekrut protein spesifik (Di Paolo & De Camilli, 2006). Pada satu cabang, fosfolipase C membelah fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat menjadi pembawa pesan terlarut inositol trifosfat (IP3), yang melepaskan kalsium intraseluler, dan diasilgliserol yang tertahan di membran, yang mengaktifkan protein kinase C. Pada cabang kedua, fosfoinositida 3-kinase memfosforilasi posisi 3 cincin inositol untuk menghasilkan lipid 3-terfosforilasi seperti PIP3 (Vanhaesebroeck et al., 2001). PIP3 bertindak sebagai sinyal dok yang merekrut protein domain-homologi pleckstrin ke membran, mengaitkan sinyal lipid dengan kinase hilir; jaringan AKT/PKB adalah pembaca utama sinyal ini dan mengintegrasikannya ke dalam luaran pertumbuhan dan kelangsungan hidup (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Fosfatase lipid membalikkan modifikasi ini dan dengan demikian mengakhiri atau membentuk sinyal.

Clinical relevance

Sumbu PI3K-AKT adalah salah satu jaringan sinyal pertumbuhan dan kelangsungan hidup yang paling banyak dipelajari, dan komponen-komponennya sering diteliti dalam penelitian kanker karena disregulasinya dapat mempertahankan sinyal proliferatif (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Entri ini menjelaskan jalur tersebut sebagai pengetahuan referensi dan tidak memberikan panduan diagnostik atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Topik ini didasarkan pada tinjauan biokimia dan biologi sel tentang metabolisme fosfoinositida dan jalur PI3K-AKT (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017) daripada pedoman klinis.

History

Fosfolipid inositol diakui sebagai sistem sinyal pada tahun 1980-an dengan jalur fosfolipase C / IP3 / diasilgliserol, dan penemuan fosfoinositida 3-kinase serta produk 3-terfosforilasinya pada akhir 1980-an dan 1990-an membuka cabang sinyal lipid PI3K yang kini menjadi pusat (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002).

Key figures

• Lewis Cantley
• Bart Vanhaesebroeck
• Pietro De Camilli
• Brendan Manning

Seminal works

• vanhaesebroeck-2001
• cantley-2002
• dipaolo-2006

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara cabang sinyal fosfoinositida PLC dan PI3K?

Cabang fosfolipase C menghidrolisis PIP2 menjadi pembawa pesan terlarut IP3 dan diasilgliserol membran, sedangkan cabang PI3K memfosforilasi lipid inositol pada posisi 3 untuk menciptakan situs dok membran seperti PIP3.

Mengapa fosfoinositida digambarkan sebagai label alamat membran?

Spesies terfosforilasi yang berbeda diperkaya pada membran yang berbeda dan dikenali oleh domain pengikat lipid spesifik, sehingga membantu merekrut protein sinyal ke lokasi yang tepat.