Identifikasi Target Obat

Identifikasi target obat adalah tahap pertama penemuan rasional: memilih molekul biologis — paling sering protein seperti reseptor, enzim, atau saluran ion — yang modulasinya diharapkan menghasilkan efek terapeutik. Ini berpasangan secara alami dengan validasi target, yang mengumpulkan bukti bahwa melibatkan target yang dipilih benar-benar mengubah penyakit. Karena setiap langkah selanjutnya dibangun di atas pilihan ini, target yang dipilih dengan buruk atau divalidasi secara lemah adalah penyebab utama kegagalan di kemudian hari.

Definition

Identifikasi target obat adalah proses pemilihan entitas biologis, biasanya protein, yang modulasinya dihipotesiskan bermanfaat secara terapeutik; validasi target adalah akumulasi bukti bahwa memodulasi entitas tersebut memengaruhi penyakit seperti yang dimaksudkan.

Scope

Topik ini mencakup apa yang membuat molekul menjadi target obat yang kredibel, konsep 'druggability' (kemampuan untuk ditargetkan obat) dan genom yang dapat ditargetkan obat, perbedaan antara mengidentifikasi dan memvalidasi target, serta sumber bukti (genetik, biokimia, farmakologis) yang digunakan untuk mendukung suatu target. Ini adalah perlakuan referensi dan tidak memberikan panduan klinis atau resep.

Core questions

• Apa yang membuat molekul biologis menjadi target yang masuk akal dan dapat ditargetkan obat?
• Bagaimana hubungan target dengan penyakit ditetapkan dan divalidasi?
• Berapa banyak target molekuler berbeda yang sebenarnya ditindak oleh obat-obatan yang ada?
• Bukti apa (genetik, kimia, fenotipik) yang paling baik mendukung suatu target sebelum investasi dalam penyaringan?

Key concepts

• Druggability (Kemampuan untuk ditargetkan obat)
• Genom yang dapat ditargetkan obat
• Validasi target
• Reseptor, enzim, saluran ion, dan transporter sebagai target
• Validasi genetik dan kimia
• Efek pada target versus efek di luar target

Key theories

Genom yang dapat ditargetkan obat

Hanya sebagian kecil dari produk gen manusia yang memiliki situs pengikatan yang mampu mengikat molekul kecil mirip obat dengan afinitas yang berguna; memperkirakan subset 'druggable' ini, dan tumpang tindihnya dengan gen pengubah penyakit, membingkai target mana yang realistis untuk dikejar.

Mechanisms

Target dicalonkan dari banyak sumber: biologi penyakit, asosiasi genetik, pola ekspresi, dan farmakologi yang diamati. Target kandidat dinilai untuk 'druggability' — apakah ia memiliki kantong pengikat yang mampu menampung molekul mirip obat — dan untuk hubungan kausalnya dengan penyakit. Validasi mengumpulkan bukti yang konvergen: gangguan genetik (penghapusan gen, penekanan gen), modulasi farmakologis dengan senyawa alat, dan demonstrasi bahwa melibatkan target mengubah hasil yang relevan dengan penyakit. Analisis target molekuler obat-obatan yang disetujui menunjukkan bahwa farmakope yang dipasarkan bekerja pada sejumlah kecil target yang berbeda, yang memotivasi pencarian target baru yang dapat ditargetkan obat dan juga memoderasi ekspektasi tentang berapa banyak yang ada.

Clinical relevance

Pilihan target pada akhirnya menentukan mekanisme yang dimaksudkan suatu obat dan sebagian besar selektivitas serta profil efek sampingnya, sehingga memahami identifikasi target membantu menjelaskan mengapa kelas obat berperilaku seperti itu. Entri ini bersifat edukatif dan menjelaskan bagaimana target dipilih; ini bukan panduan untuk diagnosis atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Bukti di sini bersifat metodologis dan analitis daripada dari uji klinis. Poin referensi utama adalah perkiraan genom yang dapat ditargetkan obat dan jumlah target molekuler yang berbeda dari obat-obatan yang disetujui, bersama dengan analisis retrospektif tentang bagaimana target yang divalidasi berkontribusi pada obat-obatan yang berhasil.

History

Sebelum biologi molekuler membuat protein spesifik dapat diakses, obat-obatan sering ditemukan tanpa target yang terdefinisi. Pengurutan genom manusia mendorong perkiraan formal tentang berapa banyak produk gen yang dapat ditargetkan obat, dan konsep genom yang dapat ditargetkan obat dari Hopkins dan Groom pada tahun 2002 memberikan kosakata kepada bidang ini untuk memprioritaskan target. Jumlah target obat-obatan yang dipasarkan selanjutnya menyempurnakan pemahaman tentang seberapa banyak potensi tersebut telah terealisasi.

Debates

Bagaimana validasi target paling baik dicapai?

Bukti genetik, kimia, dan fenotipik masing-masing memiliki keterbatasan, dan target yang divalidasi oleh satu metode mungkin gagal ketika dimodulasi oleh obat; kekuatan dan kombinasi bukti validasi yang diperlukan sebelum mengalokasikan sumber daya tetap merupakan penilaian praktis.

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara identifikasi target dan validasi target?

Identifikasi adalah memilih molekul biologis untuk ditindak; validasi adalah mengumpulkan bukti bahwa memodulasi molekul tersebut benar-benar mengubah penyakit seperti yang diharapkan.

Apa artinya target 'druggable' (dapat ditargetkan obat)?

Target yang dapat ditargetkan obat memiliki situs pengikatan yang mampu mengikat molekul mirip obat dengan afinitas yang cukup untuk menghasilkan efek yang berguna; tidak semua protein yang relevan dengan penyakit dapat ditargetkan obat dalam pengertian ini.