Kernikterus dan Neurotoksisitas Bilirubin

Kernikterus adalah bentuk cedera otak kronis dan permanen yang disebabkan oleh bilirubin, di mana bilirubin tak terkonjugasi mengendap dan merusak daerah otak tertentu, umumnya ganglia basalis, nukleus auditori batang otak, dan serebelum. Ini adalah akibat yang ditakuti dari hiperbilirubinemia neonatal berat dan alasan mengapa bilirubin dipantau dan diobati, karena cedera tersebut, setelah terjadi, tidak dapat dipulihkan.

Definition

Kernikterus adalah cedera otak permanen yang disebabkan oleh pengendapan bilirubin tak terkonjugasi di daerah neuron yang rentan secara selektif, menghasilkan sindrom klinis yang khas; ensefalopati bilirubin akut menunjukkan manifestasi awal yang berpotensi reversibel, dan disfungsi neurologis akibat bilirubin mengacu pada spektrum yang lebih luas dari efek neurologis terkait bilirubin.

Scope

Entri ini mencakup spektrum dari ensefalopati bilirubin akut hingga kernikterus kronis dan konsep yang lebih luas tentang disfungsi neurologis akibat bilirubin (BIND), mekanisme neurotoksisitas bilirubin, selektivitas regional cedera, dan faktor-faktor yang memodifikasi risiko. Ini adalah tinjauan referensi tentang mekanisme dan bukti; ini tidak memberikan ambang batas pengobatan atau instruksi manajemen.

Core questions

• Bagaimana bilirubin tak terkonjugasi merusak otak, dan mengapa daerah tertentu rentan secara selektif?
• Apa yang membedakan ensefalopati bilirubin akut dari kernikterus kronis?
• Faktor-faktor apa yang meningkatkan risiko neurotoksisitas pada tingkat bilirubin tertentu?
• Mengapa fraksi bilirubin yang tidak terikat (bebas) menjadi pusat neurotoksisitas?

Key concepts

• Bilirubin tidak terikat (bebas)
• Ensefalopati bilirubin akut
• Kernikterus kronis
• Disfungsi neurologis akibat bilirubin (BIND)
• Selektivitas regional (ganglia basalis, nukleus batang otak)
• Sawar darah-otak dan pengikatan albumin
• Neuropati auditori / disfungsi batang otak
• Modifikator risiko neurotoksisitas

Mechanisms

Neurotoksisitas bilirubin didorong oleh fraksi kecil bilirubin tak terkonjugasi yang tidak terikat, larut dalam lipid, yang tidak terikat pada albumin dan dapat melewati sawar darah-otak untuk masuk ke neuron. Di dalam daerah yang rentan, ia mengganggu fungsi seluler dan memicu cedera yang, dengan paparan yang cukup, menjadi permanen. Cedera ini selektif secara regional, lebih sering menyerang ganglia basalis (terutama globus pallidus dan nukleus subtalamikus), nukleus batang otak termasuk jalur auditori, dan serebelum, yang menjelaskan gambaran klinis khas kernikterus yang sudah terjadi. Risiko pada tingkat bilirubin total tertentu dimodifikasi oleh faktor-faktor yang memengaruhi pengikatan albumin dan integritas sawar, seperti prematuritas, asidosis, sepsis, hipoalbuminemia, dan zat pengikat albumin yang bersaing; hemolisis menambah risiko dengan mempercepat produksi bilirubin. Ensefalopati bilirubin akut berkembang melalui tanda-tanda neurologis yang terus berubah dan mungkin sebagian dapat dipulihkan jika bilirubin diturunkan dengan cepat, sedangkan kernikterus kronis menunjukkan sekuel yang menetap.

Clinical relevance

Pencegahan kernikterus adalah alasan utama untuk memantau dan mengobati hiperbilirubinemia neonatal, dan pengenalan kondisi yang memodifikasi risiko menjelaskan mengapa ambang batas diindividualisasikan daripada seragam. Entri ini menjelaskan mekanisme dan konsep risiko untuk referensi dan penilaian literatur; ini tidak menentukan kapan atau bagaimana harus melakukan intervensi, yang ditentukan oleh penilaian klinis dan pedoman saat ini.

Epidemiology

Kernikterus yang jelas jarang terjadi di tempat skrining bilirubin dan fototerapi tersedia, tetapi belum sepenuhnya dihilangkan dan terus terjadi, termasuk pada bayi prematur akhir dan cukup bulan serta secara tidak proporsional di lingkungan dengan akses terbatas ke skrining dan pengobatan hiperbilirubinemia berat dan penyakit hemolitik. Bayi prematur rentan terhadap neurotoksisitas pada tingkat bilirubin yang lebih rendah daripada bayi cukup bulan.

Evidence & guidelines

Sintesis naratif oleh Watchko dan Tiribelli serta oleh Watchko merangkum mekanisme neurotoksisitas bilirubin dan kerentanan khusus neonatus prematur, serta peran fraksi bilirubin yang tidak terikat. Pedoman American Academy of Pediatrics memasukkan faktor risiko neurotoksisitas ke dalam ambang batas bilirubin. Ambang batas numerik dan pembobotan faktor risiko termasuk dalam sumber-sumber tersebut dan tidak direproduksi di sini.

History

Istilah kernikterus, yang menunjukkan pewarnaan kuning pada nukleus otak dalam, berasal dari neuropatologi awal abad kedua puluh, dan kaitannya dengan ikterus berat penyakit hemolitik ditetapkan saat penyakit Rh dipahami. Munculnya transfusi tukar, fototerapi, dan profilaksis anti-D secara tajam mengurangi kernikterus, tetapi kebangkitan kasus pada bayi cukup bulan dan prematur akhir yang sehat pada tahun 1990-an mendorong penekanan baru pada penilaian risiko sistematis dan konsep disfungsi neurologis akibat bilirubin.

Debates

Apakah bilirubin serum total atau bilirubin tidak terikat lebih baik dalam memprediksi neurotoksisitas?

Bilirubin serum total adalah ukuran klinis standar, tetapi fraksi tidak terikat (bebas) secara mekanistik merupakan pusat neurotoksisitas, dan bagaimana cara terbaik untuk menggabungkan pengikatan albumin dan pengukuran bilirubin bebas ke dalam penilaian risiko masih diperdebatkan.

Key figures

• Jon F. Watchko
• Claudio Tiribelli
• Vinod K. Bhutani
• Lois Johnson
• M. Jeffrey Maisels

Seminal works

• watchko-2013
• dennery-2001

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara ensefalopati bilirubin akut dan kernikterus?

Ensefalopati bilirubin akut mengacu pada tanda-tanda neurologis awal toksisitas bilirubin, yang mungkin sebagian dapat dipulihkan jika bilirubin diturunkan dengan cepat; kernikterus adalah cedera otak kronis dan permanen yang terjadi ketika toksisitas berat tidak diatasi.

Mengapa fraksi bilirubin yang tidak terikat sangat penting?

Hanya fraksi kecil bilirubin tak terkonjugasi yang tidak terikat pada albumin yang bebas melewati sawar darah-otak dan masuk ke neuron, sehingga kondisi yang mengurangi pengikatan albumin dapat meningkatkan neurotoksisitas bahkan pada tingkat bilirubin total tertentu.