Hepatotoksisitas Akibat Obat

Hepatotoksisitas akibat obat, atau cedera hati akibat obat (DILI), adalah kerusakan hati yang disebabkan oleh obat-obatan, produk herbal, atau suplemen makanan. Karena hati adalah tempat utama metabolisme obat dalam tubuh, hati sering menjadi target cedera toksik, dan DILI adalah alasan utama mengapa obat tidak disetujui atau ditarik setelah dipasarkan.

Definition

Hepatotoksisitas akibat obat adalah cedera hati yang disebabkan oleh obat atau metabolitnya, mulai dari peningkatan enzim hati tanpa gejala hingga hepatitis akut, kolestasis, dan gagal hati akut, dan diklasifikasikan sebagai intrinsik ketika tergantung dosis dan dapat diprediksi atau idiosinkratik ketika jarang dan tergantung pada inang.

Scope

Entri ini mencakup konsep dan klasifikasi DILI, perbedaan antara cedera intrinsik (tergantung dosis) dan idiosinkratik, mekanisme utama kerusakan hepatoseluler, dan pola cedera yang digunakan untuk menggambarkannya. Ini adalah gambaran umum referensi-edukasi tentang bagaimana DILI dipahami dan dipelajari, bukan panduan klinis tentang diagnosis atau pengobatan.

Core questions

• Apa yang membedakan cedera hati akibat obat intrinsik dari idiosinkratik?
• Melalui mekanisme apa obat dan metabolitnya merusak hepatosit?
• Pola cedera apa (hepatoseluler, kolestatik, campuran) yang dikenali?
• Mengapa beberapa individu rentan terhadap DILI idiosinkratik sementara sebagian besar tidak?

Key concepts

• Hepatotoksisitas intrinsik (tergantung dosis)
• Hepatotoksisitas idiosinkratik
• Pembentukan metabolit reaktif dan pengikatan kovalen
• Disfungsi mitokondria
• Pola cedera hepatoseluler, kolestatik, dan campuran
• Kerentanan genetik dan terkait HLA
• Gagal hati akut

Mechanisms

Banyak obat diubah di hati menjadi metabolit yang secara kimiawi reaktif yang menguras molekul pelindung seperti glutation dan berikatan secara kovalen dengan protein seluler, menyebabkan stres oksidatif dan disfungsi mitokondria (Tujios & Fontana, 2011). Hepatotoksin intrinsik, yang overdosis asetaminofen adalah contoh klasiknya, menghasilkan cedera yang dapat diprediksi dan terkait dosis melalui jalur ini, sementara DILI idiosinkratik jarang terjadi, sebagian besar tidak tergantung dosis, dan dibentuk oleh faktor inang. Mekanisme kekebalan adaptif berkontribusi pada banyak kasus idiosinkratik, dan variasi genetik, terutama pada alel antigen leukosit manusia (HLA) dan enzim metabolisme obat, membantu menjelaskan mengapa hanya beberapa individu yang terpapar yang terpengaruh (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). Cedera umumnya digambarkan berdasarkan pola, hepatoseluler, kolestatik, atau campuran, berdasarkan peningkatan relatif enzim hati (Lee, 2003).

Clinical relevance

DILI adalah perhatian utama dalam pengembangan obat dan farmakovigilans karena sulit diprediksi, dapat menjadi parah, dan merupakan penyebab sering gagal hati akut yang disebabkan oleh obat-obatan. Pola dan mekanisme yang dijelaskan di sini menginformasikan bagaimana cedera hati dikenali dan dikaitkan dengan obat dalam sistem pengawasan. Entri ini menjelaskan bagaimana DILI dikonseptualisasikan dan dipelajari dan bukan merupakan dasar untuk pemantauan individu, diagnosis, atau keputusan pengobatan.

Epidemiology

DILI idiosinkratik jarang terjadi berdasarkan resep, tetapi secara keseluruhan, termasuk di antara penyebab paling umum gagal hati akut yang disebabkan oleh obat dan alasan utama penarikan obat. Asetaminofen adalah penyebab sering hepatotoksisitas intrinsik yang terkait dosis. Perkiraan insiden bervariasi dengan populasi, definisi yang digunakan, dan metode pengawasan, dan banyak kasus peningkatan enzim ringan sembuh tanpa perkembangan (Lee, 2003).

History

Pengakuan bahwa obat dapat merusak hati tumbuh melalui farmakologi klinis abad kedua puluh dan diperkuat oleh pengalaman dengan overdosis asetaminofen dan oleh hepatotoksisitas pasca-pemasaran yang mendorong tindakan regulasi. Penelitian mekanistik dan farmakogenetik kemudian membingkai ulang DILI idiosinkratik di sekitar metabolit reaktif, cedera mitokondria, dan kerentanan kekebalan terkait HLA (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

Seberapa dapat diprediksi DILI idiosinkratik sebelum pemasaran?

Karena cedera idiosinkratik jarang terjadi dan tergantung pada inang, seringkali luput dari uji coba pra-persetujuan; seberapa jauh skrining metabolit reaktif, asosiasi HLA, dan biomarker lain dapat memprediksi risiko sebelumnya masih menjadi pertanyaan aktif.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara cedera hati akibat obat intrinsik dan idiosinkratik?

Cedera intrinsik tergantung dosis dan dapat diprediksi, dengan overdosis asetaminofen sebagai contoh klasik, dan cenderung memengaruhi sebagian besar orang pada paparan yang cukup. Cedera idiosinkratik jarang terjadi, sebagian besar tidak tergantung dosis, dan bergantung pada faktor spesifik inang seperti genetika dan respons imun.

Mengapa hati begitu sering menjadi target toksisitas obat?

Hati adalah tempat utama metabolisme obat, sehingga terpapar konsentrasi obat yang tinggi dan metabolit reaktif yang dihasilkan selama pemecahannya, yang dapat merusak sel-sel hati.