Modifikasi Target dan Mekanisme Efluks

Dua strategi resistansi yang berulang tidak menghancurkan antibiotik tetapi mengalahkannya di dalam sel: mengubah atau melindungi molekul tempat obat bekerja sehingga tidak lagi terikat, dan secara aktif memompa obat keluar kembali sebelum dapat bekerja. Modifikasi target dan efluks bersama-sama menyebabkan resistansi terhadap banyak kelas antibiotik dan sering kali mendasari resistansi multidrug.

Definition

Modifikasi target adalah setiap perubahan yang menurunkan afinitas obat terhadap situs pengikatannya — termasuk mutasi, modifikasi kimia seperti metilasi, perlindungan oleh protein khusus, atau penggantian target dengan varian yang resistan — sementara efluks adalah transpor aktif obat keluar dari sel oleh pompa membran; keduanya mengurangi konsentrasi obat efektif di tempat kerjanya.

Scope

Topik ini mencakup resistansi yang dicapai dengan mengubah target obat — melalui mutasi, modifikasi enzimatik, perlindungan target, atau penggantian target — dan melalui efluks aktif melalui sistem transpor membran, bersama dengan pengurangan penyerapan. Inaktivasi enzimatik obat itu sendiri dibahas dalam topik pendamping. Pembahasannya bersifat mekanistik dan mikrobiologis daripada klinis.

Core questions

• Bagaimana mengubah atau melindungi target obat memberikan resistansi tanpa menghancurkan obat?
• Bentuk molekuler apa yang dapat diambil oleh modifikasi target?
• Bagaimana pompa efluks mengurangi konsentrasi obat intraseluler?
• Mengapa sistem efluks sering menghasilkan resistansi terhadap beberapa kelas obat secara bersamaan?

Key concepts

• Mutasi situs target
• Modifikasi enzimatik target (misalnya, metilasi)
• Protein pelindung target
• Penggantian dan bypass target
• Pompa efluks
• Sistem efluks multidrug
• Permeabilitas yang berkurang

Mechanisms

Resistansi berbasis target bekerja dengan menurunkan afinitas obat terhadap situs kerjanya. Ini dapat terjadi melalui mutasi gen yang mengkode target, melalui modifikasi enzimatik target seperti metilasi RNA ribosom, melalui protein pelindung target yang mengikat target dan menggantikan atau melindunginya dari obat, atau melalui akuisisi versi alternatif target yang tidak sensitif terhadap obat yang melewati yang rentan. Efluks bekerja secara berbeda: protein transpor membran secara aktif mengekspor antibiotik dari sitoplasma atau periplasma, menjaga konsentrasi intraselulernya di bawah tingkat penghambatan. Beberapa pompa efluks memiliki spesifisitas sempit, tetapi pompa multidrug substrat luas dapat mengeluarkan beberapa kelas obat yang tidak terkait, dan efluks sering bekerja bersama dengan permeabilitas membran luar yang berkurang untuk membatasi akumulasi obat (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

Modifikasi target dan efluks menjelaskan fenotipe resistansi yang tidak dibalik oleh penghambat beta-laktamase dan yang sering mencakup beberapa kelas obat, yang merupakan pengetahuan referensi untuk menafsirkan pola resistansi dan resistansi silang. Entri ini menjelaskan mekanisme molekuler ini dan tidak memberikan rekomendasi dosis atau pengobatan.

Epidemiology

Sistem efluks dan target yang dapat dimodifikasi tersebar luas di seluruh spesies bakteri, dan bentuk intrinsik maupun akuisisi berkontribusi terhadap resistansi secara global. Gen efluks spesifisitas luas dan gen pelindung target ditemukan di seluruh isolat lingkungan dan klinis, berkontribusi pada kemunculan fenotipe resistan multidrug yang berulang dan lintas spesies (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).

Evidence & guidelines

Deskripsi mekanistik di sini dikonsolidasikan dari tinjauan resistansi molekuler yang banyak dikutip (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Entri ini bersifat edukatif dan tidak mengeluarkan pedoman klinis.

History

Efluks aktif sebagai mekanisme resistansi ditetapkan ketika resistansi tetrasiklin ditelusuri ke protein ekspor yang bergantung energi, dan pekerjaan selanjutnya mengidentifikasi sistem efluks multidrug substrat luas. Secara paralel, modifikasi ribosom dan target lainnya, serta protein pelindung target, dikarakterisasi sebagai jalur resistansi yang berbeda, mengkonsolidasikan perubahan target dan efluks sebagai kategori inti di samping inaktivasi enzimatik (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

Bagaimana modifikasi target menyebabkan resistansi jika obat masih ada?

Dengan mengubah molekul yang harus diikat obat — melalui mutasi, modifikasi kimia, perlindungan, atau penggantian — sehingga afinitas obat menurun dan tidak dapat lagi menghambat targetnya secara efektif.

Mengapa pompa efluks sering menyebabkan resistansi terhadap banyak obat sekaligus?

Beberapa pompa efluks memiliki spesifisitas substrat yang luas dan dapat mengekspor beberapa antibiotik yang secara struktural tidak terkait, sehingga satu sistem pompa dapat mengurangi kadar intraseluler dari berbagai kelas obat.