Desensitisasi dan Toleransi Berbasis Mekanisme

Desensitisasi adalah hilangnya responsivitas reseptor selama paparan agonis berkelanjutan, dan ini merupakan mekanisme molekuler utama di balik toleransi farmakodinamik, atau berbasis mekanisme. Untuk reseptor berpasangan protein G, pendudukan agonis memicu fosforilasi, pengikatan arrestin, pemisahan dari protein G, dan internalisasi, sehingga stimulus yang sama menghasilkan sinyal yang lebih kecil seiring waktu; pembalikan langkah-langkah ini memungkinkan reseptor untuk mengalami resensitisasi.

Definition

Desensitisasi adalah berkurangnya responsivitas sistem reseptor selama paparan agonis yang berkelanjutan atau berulang, dimediasi oleh fosforilasi reseptor, pengikatan arrestin, pemisahan, internalisasi, dan downregulasi; toleransi berbasis mekanisme adalah pengurangan efek obat yang dihasilkan dari adaptasi ini dalam sistem yang merespons.

Scope

Topik ini mencakup mekanisme seluler di mana sinyal reseptor dilemahkan selama stimulasi berkelanjutan, perbedaan antara desensitisasi homolog dan heterolog, dan bagaimana proses-proses ini mendasari toleransi berbasis mekanisme. Ini adalah perlakuan referensi tentang regulasi reseptor dan tidak memberikan saran dosis atau pengobatan.

Core questions

• Bagaimana reseptor menjadi kurang responsif saat agonis masih ada?
• Apa yang membedakan desensitisasi homolog dari heterolog?
• Bagaimana desensitisasi berbalik sehingga reseptor mengalami resensitisasi?

Key concepts

• Desensitisasi reseptor
• Desensitisasi homolog versus heterolog
• Fosforilasi reseptor
• Kinase reseptor berpasangan protein G (GRK)
• Arrestin
• Internalisi dan daur ulang reseptor
• Downregulasi reseptor
• Resensitisasi

Key theories

Model desensitisasi GRK/arrestin

Reseptor berpasangan protein G yang diduduki agonis difosforilasi oleh kinase reseptor berpasangan protein G, yang mendorong pengikatan arrestin yang secara sterik memisahkan reseptor dari protein G-nya dan menargetkannya untuk internalisasi; urutan ini menjelaskan desensitisasi homolog yang cepat dan, melalui defosforilasi dan daur ulang selanjutnya, resensitisasi.

Mechanisms

Untuk reseptor berpasangan protein G, pengikatan agonis menstabilkan konformasi yang difosforilasi oleh kinase reseptor berpasangan protein G pada reseptor yang diduduki agonis, sebuah proses homolog spesifik untuk reseptor yang teraktivasi. Fosforilasi merekrut arrestin, yang secara sterik memisahkan reseptor dari protein G-nya dan bertindak sebagai adaptor untuk internalisasi yang dimediasi klatrin. Reseptor yang terinternalisasi dapat didefosforilasi dan didaur ulang ke permukaan, memulihkan responsivitas (resensitisasi), atau diarahkan untuk degradasi, mengurangi jumlah total reseptor (downregulasi). Desensitisasi heterolog, sebaliknya, dihasilkan oleh kinase yang diaktifkan pembawa pesan kedua seperti protein kinase A atau C yang memfosforilasi reseptor tanpa memandang pendudukan, meredam beberapa jalur reseptor sekaligus. Keseimbangan antara desensitisasi, internalisasi, daur ulang, dan degradasi menentukan seberapa cepat dan seberapa lengkap respons menurun dan pulih, dan adaptasi ini adalah dasar seluler dari toleransi berbasis mekanisme.

Clinical relevance

Mekanisme desensitisasi menjelaskan, pada tingkat molekuler, mengapa efek obat yang dimediasi reseptor dapat berkurang selama paparan berkelanjutan, yang membantu ilmu kesehatan menafsirkan toleransi farmakodinamik dan data perjalanan waktu. Konten ini untuk referensi dan pendidikan tentang regulasi reseptor dan bukan dasar untuk dosis atau keputusan pengobatan individu.

Evidence & guidelines

Penjelasan mekanistik didasarkan pada tinjauan farmakologi molekuler desensitisasi reseptor berpasangan protein G, peran kinase reseptor dan arrestin, serta endositosis dan resensitisasi reseptor, dilengkapi dengan perlakuan buku teks standar. Tidak ada pedoman klinis khusus untuk topik seluler ini.

History

Penelitian sejak tahun 1980-an dan seterusnya menetapkan bahwa reseptor yang diduduki agonis difosforilasi dan mengikat arrestin, memisahkannya dari efektornya. Sepanjang tahun 1990-an dan awal 2000-an, studi oleh Ferguson, Lefkowitz, dan rekan-rekannya mendefinisikan peran kinase reseptor berpasangan protein G, arrestin, dan internalisasi reseptor dalam desensitisasi dan resensitisasi, memberikan dasar molekuler untuk toleransi farmakodinamik berbasis mekanisme.

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara desensitisasi homolog dan heterolog?

Desensitisasi homolog hanya memengaruhi reseptor yang telah mengikat agonis dan bergantung pada kinase reseptor yang memfosforilasi reseptor yang diduduki; desensitisasi heterolog dihasilkan oleh kinase yang diaktifkan pembawa pesan kedua yang memfosforilasi reseptor tanpa memandang pendudukan, sehingga beberapa jalur reseptor diredam sekaligus.

Apakah desensitisasi bersifat permanen?

Tidak biasanya. Reseptor yang terinternalisasi sering didefosforilasi dan didaur ulang ke permukaan sel, memulihkan responsivitas (resensitisasi); hilangnya responsivitas yang lebih permanen terjadi ketika reseptor didegradasi dan jumlah total reseptor menurun (downregulasi).