Selektivitas Fungsional dan Persinyalan Bias

Selektivitas fungsional, atau agonisme bias, adalah pengamatan bahwa ligan yang berbeda yang bekerja pada reseptor yang sama dapat secara istimewa mengaktifkan beberapa jalur persinyalan hilir reseptor sementara membiarkan yang lain relatif tidak tersentuh. Hal ini menantang pandangan klasik bahwa efikasi adalah angka tunggal yang mengkarakterisasi suatu ligan, dan sebaliknya memperlakukan efikasi sebagai spesifik jalur: suatu ligan mungkin merupakan agonis kuat terhadap satu efektor (misalnya protein G) dan lemah atau netral terhadap yang lain (misalnya beta-arrestin).

Definition

Selektivitas fungsional (agonisme bias) adalah sifat di mana ligan yang berbeda pada reseptor yang sama menghasilkan aktivasi relatif yang berbeda dari berbagai jalur hilir reseptor, sehingga efikasi harus dijelaskan per jalur daripada sebagai nilai tunggal yang mengkarakterisasi ligan.

Scope

Topik ini mencakup konsep agonisme bias, dasarnya dalam konformasi reseptor yang distabilkan ligan, gagasan efikasi spesifik jalur, dan bagaimana bias dikuantifikasi relatif terhadap ligan referensi. Ini adalah referensi metodologis dalam farmakodinamika dan tidak membahas pemilihan atau dosis obat.

Core questions

• Apa artinya ligan 'bias' terhadap satu jalur persinyalan?
• Bagaimana agonisme bias merevisi pandangan efikasi tunggal klasik dari kerja obat?
• Mekanisme tingkat reseptor apa yang memungkinkan ligan yang berbeda untuk mendukung jalur yang berbeda?
• Bagaimana bias persinyalan dikuantifikasi dan dibandingkan antar ligan?

Key concepts

• Agonisme bias / selektivitas fungsional
• Efikasi spesifik jalur (pluridimensional)
• Persinyalan protein G versus beta-arrestin
• Konformasi reseptor yang distabilkan ligan
• Normalisasi bias ligan referensi
• Bias sistem dan observasi sebagai pengganggu

Key theories

Efikasi spesifik jalur (pluridimensional)

Menggeneralisasi konsep efikasi klasik dengan menetapkan efikasi terpisah untuk setiap jalur hilir yang melibatkan reseptor, sehingga satu ligan dapat menjadi agonis kuat untuk satu efektor dan lemah untuk yang lain; bias dinyatakan relatif terhadap ligan referensi untuk menghilangkan faktor-faktor yang bergantung pada sistem.

Konformasi reseptor spesifik ligan

Menyatakan bahwa reseptor bersifat fleksibel secara konformasi dan bahwa ligan yang berbeda menstabilkan keadaan aktif yang berbeda dengan kemampuan yang berbeda untuk berpasangan dengan transduser tertentu, memberikan dasar struktural untuk persinyalan bias.

Mechanisms

Reseptor, terutama reseptor berpasangan protein G, bersifat fleksibel secara konformasi dan dapat berpasangan dengan beberapa transduser hilir. Ligan bias menstabilkan subset konformasi aktif yang melibatkan beberapa transduser ini lebih efektif daripada yang lain, sehingga keluaran relatif di seluruh jalur berbeda dari yang dihasilkan oleh ligan referensi yang seimbang (tidak bias). Karena respons absolut di jalur mana pun juga bergantung pada komplemen transduser dan amplifikasi sel (bias sistem) dan pada bagaimana respons diukur (bias observasi), bias ligan yang asli hanya ditetapkan dengan membandingkan ligan terhadap referensi umum dan menerapkan analisis yang membatalkan faktor-faktor yang bergantung pada sistem ini. Pandangan konformasi aktivasi reseptor memberikan dasar pemikiran struktural: keadaan yang diinduksi ligan yang berbeda memiliki preferensi kopling yang berbeda, menjadikan efikasi sebagai properti kombinasi ligan-reseptor-jalur daripada ligan saja.

Clinical relevance

Agonisme bias menarik sebagai cara untuk memahami mengapa dua agonis pada reseptor yang sama dapat menghasilkan profil fungsional yang berbeda, dan telah memotivasi upaya untuk mengkarakterisasi ligan berdasarkan preferensi jalurnya. Entri ini adalah materi referensi tentang bagaimana persinyalan bias didefinisikan, diukur, dan diinterpretasikan; ini bukan dasar untuk keputusan perawatan atau dosis individu.

Evidence & guidelines

Kerangka agonisme bias yang digunakan di sini mengikuti tinjauan yang mengaitkan selektivitas fungsional dengan farmakologi kuantitatif klasik dan dengan nomenklatur reseptor, termasuk perlakuan yang selaras dengan IUPHAR tentang efikasi sebagai kuantitas yang bergantung pada jalur.

History

Laporan awal bahwa agonis yang berbeda pada reseptor yang sama dapat mengurutkan respons hilir secara berbeda menyebabkan, pada tahun 2000-an, formalisasi selektivitas fungsional dalam kaitannya dengan farmakologi kuantitatif klasik. Pekerjaan pada reseptor berpasangan protein G, termasuk pengakuan keluaran yang dimediasi protein G dan beta-arrestin yang berbeda, dan studi struktural kompleksitas konformasi reseptor, menetapkan agonisme bias sebagai perluasan utama teori reseptor.

Debates

Bagaimana seharusnya bias persinyalan dikuantifikasi dan dilaporkan?

Bias yang tampak dapat muncul dari perbedaan sensitivitas uji dan konteks seluler daripada dari ligan itu sendiri, sehingga ukuran bias harus dinormalisasi ke ligan referensi dan diinterpretasikan dengan hati-hati untuk memisahkan bias ligan sejati dari bias sistem dan observasi.

Key figures

• Terry Kenakin
• Robert J. Lefkowitz
• Brian K. Kobilka
• Richard B. Mailman
• Arthur Christopoulos

Seminal works

• urban-2007
• kenakin-2011
• smith-2018

Frequently asked questions

Apa itu agonisme bias dalam istilah sederhana?

Ini adalah ketika dua obat yang mengikat reseptor yang sama mengaktifkan sinyal hilir yang berbeda pada tingkat yang berbeda, sehingga satu mendukung satu jalur dan yang lain mendukung jalur lain, meskipun keduanya bekerja pada reseptor yang sama.

Mengapa persinyalan bias memperumit gagasan efikasi?

Efikasi klasik memperlakukan ligan sebagai memiliki satu tingkat kekuatan pengaktifan. Persinyalan bias menunjukkan efikasi dapat berbeda dari jalur ke jalur, sehingga ligan harus dijelaskan oleh profilnya di seluruh jalur daripada nilai efikasi tunggal.