Toleransi dan Takifilaksis

Toleransi adalah penurunan progresif dalam respons terhadap obat selama paparan berkelanjutan atau berulang, sehingga konsentrasi tertentu menghasilkan efek yang lebih kecil seiring waktu. Takifilaksis adalah bentuk cepatnya, di mana responsivitas menurun tajam dalam hitungan menit hingga jam, seringkali hanya setelah beberapa paparan yang berdekatan. Keduanya menggambarkan hilangnya efek temporal yang didorong oleh adaptasi dalam sistem yang merespons.

Definition

Toleransi adalah pengurangan besarnya respons farmakologis dengan paparan berulang atau berkelanjutan sehingga konsentrasi yang lebih besar diperlukan untuk menghasilkan efek asli; takifilaksis adalah toleransi onset cepat yang berkembang dalam waktu singkat dan seringkali hanya setelah beberapa dosis.

Scope

Topik ini mencakup fenomena berkurangnya respons obat seiring waktu, perbedaan antara toleransi bertahap dan takifilaksis cepat, serta kategori umum mekanisme (disposisional, farmakodinamik, dan perilaku atau yang dipelajari) yang menghasilkannya. Ini adalah perlakuan referensi terhadap penurunan responsivitas dan tidak memberikan saran tentang perubahan dosis atau manajemen pengobatan.

Core questions

• Mengapa dosis berkelanjutan atau berulang terkadang menghasilkan efek yang lebih kecil seiring waktu?
• Bagaimana takifilaksis cepat berbeda dari toleransi yang berkembang lambat?
• Jenis mekanisme apa (disposisional, farmakodinamik, perilaku) yang mendasari penurunan responsivitas?

Key concepts

• Toleransi obat
• Takifilaksis (toleransi akut)
• Toleransi farmakodinamik versus disposisional
• Penipisan mediator atau kofaktor
• Downregulasi reseptor
• Adaptasi fisiologis pengatur balik
• Toleransi yang dipelajari atau perilaku
• Toleransi silang

Mechanisms

Penurunan responsivitas dapat muncul pada beberapa tingkatan. Toleransi disposisional (farmakokinetik) mencerminkan peningkatan klirens, misalnya melalui induksi enzim, sehingga lebih sedikit obat yang mencapai tempat kerja. Toleransi farmakodinamik mencerminkan adaptasi dalam sistem yang merespons: reseptor dapat mengalami desensitisasi atau downregulasi, sinyal hilir dapat beradaptasi, kofaktor atau mediator yang diperlukan dapat habis, atau umpan balik fisiologis pengatur balik dapat melawan efek. Takifilaksis secara karakteristik bersifat farmakodinamik dan cepat; contoh klasik penipisan mediator adalah amina yang bekerja secara tidak langsung yang efeknya berkurang seiring dengan menurunnya cadangan pemancar yang dapat dilepaskan, sementara takifilaksis nitrat telah dikaitkan dengan penipisan kofaktor dan perubahan pengatur balik. Toleransi perilaku atau yang dipelajari, di mana isyarat lingkungan menjadi terkait dengan efek obat, juga dapat berkontribusi. Mekanisme dominan menentukan apakah hilangnya efek bersifat bertahap atau cepat dan apakah efek tersebut pulih dengan cepat ketika paparan berhenti.

Clinical relevance

Toleransi dan takifilaksis menjelaskan mengapa efek obat yang diamati dapat berkurang selama paparan berkelanjutan atau berulang, suatu pola yang penting untuk menafsirkan data perjalanan waktu dan efek samping dalam ilmu kesehatan. Ini adalah konsep referensi yang menggambarkan adaptasi farmakologis dan bukan panduan untuk menyesuaikan dosis atau mengelola terapi individu mana pun.

Evidence & guidelines

Penjelasan ini didasarkan pada tinjauan mekanisme dan dasar interdisipliner toleransi obat, pada contoh kasus toleransi dan takifilaksis nitrat, dan pada penelitian molekuler yang menghubungkan toleransi farmakodinamik dengan desensitisasi reseptor; konsep-konsep ini adalah standar dalam buku teks farmakologi. Tidak ada pedoman klinis yang spesifik untuk topik ini.

History

Penurunan respons dengan dosis berulang telah dikenal sejak farmakologi klasik, dan istilah takifilaksis diciptakan untuk menggambarkan bentuk cepatnya. Penelitian abad ke-20 memisahkan toleransi disposisional dari farmakodinamik dan menekankan kontribusi perilaku dan yang dipelajari, sementara studi molekuler selanjutnya menghubungkan toleransi farmakodinamik dengan desensitisasi dan downregulasi reseptor, dan studi kasus seperti toleransi nitrat mengilustrasikan mekanisme dalam kelas obat tertentu.

Debates

Seberapa besar peran proses yang dipelajari atau perilaku dalam toleransi?

Di luar adaptasi seluler, isyarat lingkungan dan pembelajaran dapat membentuk hilangnya efek yang tampak, dan kontribusi relatif mekanisme perilaku versus fisiologis telah diperdebatkan di seluruh farmakologi dan ilmu perilaku.

Key figures

• Andrew J. Goudie
• Stephen S. G. Ferguson

Seminal works

• goudie-1985
• ferguson-1998

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara toleransi dan takifilaksis?

Keduanya menggambarkan penurunan responsivitas dengan paparan, tetapi takifilaksis cepat, berkembang dalam hitungan menit hingga jam dan seringkali hanya setelah beberapa dosis yang berdekatan, sedangkan toleransi adalah istilah yang lebih luas dan biasanya berkembang lebih bertahap.

Apakah penurunan respons obat selalu disebabkan oleh perubahan pada reseptor?

Tidak. Penurunan respons dapat bersifat disposisional (lebih banyak obat yang dibersihkan), farmakodinamik (sistem yang merespons beradaptasi, termasuk desensitisasi reseptor atau penipisan mediator), atau perilaku (yang dipelajari), dan beberapa mekanisme dapat bekerja bersama.