Mekanisme Antivirus dan Analog Nukleosida

Virus bereplikasi di dalam sel inang menggunakan sebagian besar mesin inang, sehingga obat antivirus harus menargetkan beberapa langkah yang spesifik untuk virus. Strategi dominan dan yang pertama secara historis adalah analog nukleosida (dan nukleotida): blok pembangun yang dimodifikasi yang dimasukkan oleh polimerase virus atau yang diinduksi virus ke dalam asam nukleat yang baru terbentuk, menghentikan atau merusak replikasi. Antivirus lain menargetkan enzim yang dikodekan virus dan langkah-langkah masuk.

Definition

Analog nukleosida adalah agen antivirus yang secara struktural menyerupai nukleosida alami yang, setelah fosforilasi intraseluler, dimasukkan oleh polimerase virus atau yang diinduksi virus ke dalam asam nukleat virus, sehingga mengakhiri pemanjangan rantai atau mengganggu replikasi; mereka adalah salah satu kelas dalam rangkaian mekanisme antivirus yang lebih luas yang memanfaatkan langkah-langkah spesifik virus.

Scope

Topik ini menjelaskan logika umum selektivitas antivirus dan berfokus pada analog nukleosida dan nukleotida sebagai mekanisme berulang, di samping target utama lainnya (protease virus, polimerase, neuraminidase, dan masuk). Ini menggunakan contoh-contoh menonjol secara ilustratif. Ini tidak memberikan rekomendasi pemilihan obat, dosis, atau pengobatan, yang berada di luar referensi pendidikan ini.

Core questions

• Mengapa toksisitas selektif sangat sulit untuk antivirus?
• Bagaimana analog nukleosida membedakan replikasi virus dari sintesis asam nukleat inang?
• Selain analog nukleosida, langkah-langkah spesifik virus apa yang ditargetkan oleh antivirus?

Key concepts

• Ketergantungan virus pada mesin inang dan ruang target yang sempit
• Analog nukleosida dan nukleotida sebagai penghenti rantai
• Fosforilasi intraseluler dan aktivasi selektif
• Enzim yang dikodekan virus sebagai target (polimerase, protease, neuraminidase)
• Penghambat masuk dan fusi
• Strategi prodrug untuk meningkatkan pengiriman analog nukleotida
• Toksisitas selektif melalui aktivasi spesifik virus

Mechanisms

Banyak analog nukleosida bergantung pada aktivasi selektif: beberapa difosforilasi menjadi bentuk aktif secara preferensial oleh kinase yang dikodekan virus, sehingga obat terkonsentrasi sebagai penghenti rantai aktif terutama di sel yang terinfeksi. Setelah trifosforilasi, analog dikenali oleh polimerase virus dan dimasukkan ke dalam untai asam nukleat yang tumbuh; karena tidak memiliki kimia yang diperlukan untuk ikatan berikutnya, pemanjangan berhenti, atau replikasi rusak. Analog nukleotida menyediakan gugus fosfat untuk melewati langkah aktivasi pertama dan sering diberikan sebagai prodrug untuk membantu pengiriman seluler. Kelas antivirus lain bekerja pada enzim yang dikodekan virus (protease yang memproses poliprotein virus, polimerase, dan neuraminidase influenza) atau memblokir masuk dan fusi virus. Di seluruh mekanisme ini, selektivitas berasal dari penargetan protein virus atau langkah aktivasi yang bergantung pada virus daripada proses inang.

Clinical relevance

Mekanisme ini mendasari terapi untuk HIV, virus hepatitis, virus herpes, dan influenza, antara lain, dan memahaminya sangat penting untuk menafsirkan uji coba antivirus dan laporan resistensi. Entri ini adalah referensi pendidikan tentang cara kerja antivirus dan tidak merekomendasikan atau memberikan dosis terapi apa pun untuk pasien individu.

Epidemiology

Infeksi virus kronis seperti yang disebabkan oleh HIV dan virus hepatitis B dan C memengaruhi populasi yang sangat besar di seluruh dunia, dan pengembangan analog nukleosida serta antivirus bertarget lainnya telah secara substansial mengubah prospek beberapa infeksi ini.

History

Terapi antivirus dimulai dengan analog nukleosida pada akhir abad kedua puluh; karya Gertrude Elion tentang analog nukleosida yang diaktifkan secara selektif merupakan tonggak awal. Bidang ini berkembang melalui analog nukleosida antiretroviral dan penghambat protease untuk HIV, penghambat neuraminidase untuk influenza, dan kemudian agen kerja langsung untuk hepatitis C, dengan ulasan oleh De Clercq yang mengkatalogkan obat-obatan yang disetujui dan targetnya.

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

Bagaimana analog nukleosida dapat membahayakan virus tanpa meracuni sintesis DNA inang sendiri?

Selektivitas berasal dari aktivasi atau pengenalan preferensial: beberapa analog difosforilasi terutama oleh enzim yang dikodekan virus, dan banyak yang dimasukkan jauh lebih mudah oleh polimerase virus daripada oleh polimerase inang, memusatkan efek toksik pada replikasi virus.

Apakah semua antivirus adalah analog nukleosida?

Tidak. Analog nukleosida dan nukleotida adalah kelas utama, tetapi antivirus juga mencakup penghambat protease, penghambat polimerase non-nukleosida, penghambat neuraminidase, dan penghambat masuk/fusi, masing-masing menargetkan langkah spesifik virus yang berbeda.