Penghambat Angiogenesis dan Penargetan Vaskular

Penghambat angiogenesis adalah agen yang menghambat pembentukan pembuluh darah baru yang dibutuhkan tumor untuk tumbuh melebihi ukuran kecil dan menyebar. Dengan menginterupsi sinyal yang mendorong pertumbuhan pembuluh darah — yang paling menonjol adalah jalur faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) — obat-obatan ini bertujuan untuk membuat tumor kekurangan pasokan darahnya, sebuah strategi yang berbeda dari membunuh sel kanker secara langsung.

Definition

Penghambat angiogenesis adalah agen yang menekan pertumbuhan pembuluh darah baru ke dalam tumor, biasanya dengan memblokir jalur faktor pertumbuhan endotel vaskular, sehingga membatasi pasokan darah tumor dan kapasitasnya untuk tumbuh dan bermetastasis.

Scope

Topik ini mencakup konsep angiogenesis tumor, sumbu sinyal VEGF yang mendorongnya, pendekatan terapeutik utama (antibodi yang menetralkan VEGF, penghambat molekul kecil kinase reseptor VEGF, dan reseptor umpan), serta gagasan normalisasi vaskular. Ini bersifat referensi-edukasi dan tidak mengandung dosis atau saran pengobatan individual.

Core questions

• Mengapa tumor membutuhkan pembuluh darah baru untuk tumbuh melebihi ukuran kecil?
• Apa peran faktor pertumbuhan endotel vaskular dalam angiogenesis tumor?
• Bagaimana perbedaan antara antibodi anti-VEGF, penghambat kinase reseptor, dan reseptor umpan?
• Apa yang dimaksud dengan normalisasi vaskular, dan mengapa itu penting?

Key concepts

• Angiogenesis tumor
• Sakelar angiogenik
• Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF)
• Sinyal reseptor VEGF (VEGFR)
• Antibodi monoklonal anti-VEGF
• Penghambat tirosin kinase VEGFR
• Reseptor umpan (perangkap VEGF)
• Normalisasi vaskular

Key theories

Ketergantungan angiogenesis tumor

Judah Folkman mengusulkan bahwa tumor tidak dapat tumbuh melebihi beberapa milimeter tanpa merekrut pasokan darahnya sendiri, menjadikan angiogenesis sebagai langkah pembatas laju dalam pertumbuhan dan metastasis tumor dan oleh karena itu merupakan target terapeutik; memblokir pembuluh darah baru dihipotesiskan untuk menahan tumor.

Mechanisms

Tumor yang tumbuh melampaui batas difusi oksigen dan nutrisi dan harus merekrut pembuluh darah baru untuk terus berkembang — sebuah peristiwa yang disebut sakelar angiogenik. Hipoksia dan sinyal onkogenik mendorong sel tumor untuk mengeluarkan faktor pro-angiogenik, di mana faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) adalah pusatnya; VEGF mengikat tirosin kinase reseptor pada sel endotel, merangsang proliferasi, migrasi, dan perakitan kapiler baru. Terapi anti-angiogenik menginterupsi jalur ini di beberapa titik: antibodi monoklonal menetralkan VEGF yang bersirkulasi, penghambat tirosin kinase molekul kecil memblokir domain kinase intraseluler reseptor VEGF, dan reseptor umpan larut mengikat ligan. Selain hanya mengurangi jumlah pembuluh darah, memblokir VEGF dapat secara transien menormalkan vaskulatur tumor yang abnormal dan bocor, sebuah mekanisme yang diusulkan di mana agen anti-angiogenik dapat meningkatkan pengiriman obat sitotoksik yang diberikan bersamaan. Karena agen-agen ini bekerja pada proses fisiologis yang sama dengan jaringan normal, efeknya tidak sepenuhnya spesifik tumor.

Clinical relevance

Terapi anti-angiogenik adalah contoh utama penargetan mikro lingkungan dan pasokan darah tumor daripada sel kanker itu sendiri, dan ini menggambarkan bagaimana hipotesis ilmu dasar tentang biologi tumor diterjemahkan menjadi kelas terapeutik. Entri ini menjelaskan mekanisme untuk mendukung pemahaman tentang bagaimana kelas ini dikategorikan dan bekerja; ini bersifat referensi-edukasi dan bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Bukti klinis prinsip datang ketika bevacizumab, antibodi monoklonal terhadap VEGF, yang ditambahkan ke kemoterapi meningkatkan hasil pada kanker kolorektal metastatik dalam uji coba acak — demonstrasi pertama bahwa agen anti-angiogenik dapat memperpanjang kelangsungan hidup. Agen jalur VEGF berikutnya, termasuk penghambat tirosin kinase reseptor dan reseptor umpan, dikembangkan di beberapa jenis tumor, dan tinjauan mekanistik membingkai angiogenesis sebagai target terapeutik yang mapan.

History

Proposal Judah Folkman pada tahun 1971 bahwa pertumbuhan tumor bergantung pada angiogenesis mengubah biologi kanker dan menyarankan bahwa memblokir pembentukan pembuluh darah baru dapat bersifat terapeutik. Identifikasi dan kloning faktor pertumbuhan endotel vaskular oleh Napoleone Ferrara dan rekan-rekannya pada akhir 1980-an memberikan target molekuler yang jelas. Pekerjaan ini mengarah pada bevacizumab, antibodi anti-VEGF pertama yang menunjukkan manfaat kelangsungan hidup pada tahun 2004, dan pada kelas penghambat jalur VEGF yang lebih luas serta konsep normalisasi vaskular.

Debates

Apakah terapi anti-angiogenik bekerja terutama dengan membuat tumor kelaparan atau dengan menormalkan vaskulaturnya?

Mengurangi pasokan darah dan menormalkan sementara pembuluh tumor yang abnormal adalah penjelasan mekanistik yang bersaing; normalisasi vaskular secara paradoks dapat meningkatkan pengiriman obat lain, mempersulit bagaimana agen anti-angiogenik paling baik dikombinasikan dan diinterpretasikan.

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

Bagaimana penghambat angiogenesis melawan kanker?

Mereka memblokir sinyal — terutama jalur VEGF — yang digunakan tumor untuk menumbuhkan pembuluh darah baru, bertujuan untuk membatasi pasokan darah tumor dan kemampuannya untuk tumbuh dan menyebar, daripada membunuh sel kanker secara langsung.

Apa itu normalisasi vaskular?

Ini adalah gagasan bahwa memblokir VEGF dapat secara sementara membuat pembuluh darah tumor yang abnormal dan bocor menjadi lebih mirip pembuluh darah normal, yang dapat meningkatkan pengiriman kemoterapi yang diberikan bersamaan; ini adalah salah satu mekanisme yang diusulkan tentang bagaimana obat anti-angiogenik bekerja.