Veset és májkárosodás a gyógyszerbiztonságban

A vese- és májkárosodás a gyógyszerbiztonságban azt vizsgálja, hogy a csökkent ked- vagy májfunkció hogyan változtatja meg egy gyógyszer kockázati profilját. Mivel a vese és a máj a szervezet fő útvonalai a gyógyszerek eliminációjának és metabolizmusának, károsodásuk lehetővé teheti a gyógyszerek vagy aktív metabolitjaik felhalmozódását, növelve a dózisfüggő toxicitás esélyét, és így a szervi funkciót a farmakovigilancia egyik központi fiziológiai kockázati tényezőjévé téve.

Definition

A vese- és májkárosodás a gyógyszerbiztonságban arra utal, hogy a mellékhatások fokozott kockázata akkor jelentkezik, amikor a csökkent vese- vagy májfunkció csökkenti a gyógyszer vagy aktív metabolitjainak eliminációját vagy metabolizmusát, ami a tervezettnél magasabb vagy hosszabb expozíciót eredményez.

Scope

A téma kitér arra, hogyan befolyásolja a vese- és májbetegség a gyógyszer-clearance-t és az expozíciót, azokat az intézkedéseket, amelyeket a szervi funkció mérésére használnak, mint például az becsült glomeruláris filtrációs ráta, valamint a gyógyszer által kiváltott májkárosodás különleges aggályát. Ez egy referenciális beszámoló arról, hogy a károsodott szervi funkció miért módosítja a gyógyszerkockázatot; nem tartalmaz dózisbeállítási képleteket vagy egyénre szabott felírási útmutatást.

Core questions

• Hogyan változtatja meg a csökkent vese- és májfunkció a gyógyszer-expozíciót és toxicitást?
• Hogyan kvantifikálják a szervi funkciót a gyógyszer-kezelési kapacitás megítélése céljából?
• Miért halmozódnak fel a vesén keresztül eliminálódó gyógyszerek és aktív metabolitjaik vesebetegség esetén?
• Mi a gyógyszer által kiváltott májkárosodás, és miért fontos a gyógyszerbiztonság szempontjából?

Key concepts

• Vesetisztulás és glomeruláris filtrációs ráta
• Becsült GFR (eGFR) és kreatinin-clearance
• Májmetabolizmus és first-pass effektus
• Aktív és toxikus metabolit felhalmozódás
• Fehérjekötés és megváltozott szabad gyógyszerfrakció
• Gyógyszer által kiváltott májkárosodás (DILI)
• A májfunkció Child-Pugh osztályozása
• Szűk terápiás indexű gyógyszerek

Mechanisms

A károsodott elimináció két fő úton növeli a gyógyszer-expozíciót. Veseelégtelenség esetén a vesén keresztül ürülő gyógyszerek és aktív metabolitok lassabban ürülnek és felhalmozódnak; a becsült glomeruláris filtrációs ráta kvantitatív mértéket ad ennek a csökkent clearance-kapacitásnak (Levey et al., 2009). Májbetegség esetén a csökkent metabolikus enzimaktivitás, a megváltozott máj véráramlása és a portoszisztémás söntölés csökkentheti az első átmeneti kiválasztódást és lassíthatja a biotranszformációt, ami ismét növeli az expozíciót; a kötőfehérjék és a véralvadási faktorok szintézisének csökkenése tovább változtatja a szabad gyógyszerfrakciót és a vérzés kockázatát. A csökkent clearance-en túl a máj maga is a károsodás célpontja: a gyógyszer által kiváltott májkárosodás jelentős biztonsági aggály, és a gyógyszerek korlátozásának vagy visszavonásának egyik fő oka (Navarro & Senior, 2006). Az életkor gyakran súlyosbítja ezeket a hatásokat, mivel a szervi funkció az életkorral csökken (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

A szervi károsodás ismétlődő hozzájáruló tényező a dózisfüggő mellékhatásokhoz és a gyógyszerrel kapcsolatos kórházi felvételekhez (Pirmohamed et al., 2004), a gyógyszer által kiváltott májkárosodás pedig a legkomolyabb gyógyszerbiztonsági jelzések közé tartozik a fejlesztés és a felügyelet során (Navarro & Senior, 2006). Ez a bejegyzés elmagyarázza, miért növeli a kockázatot a csökkent vese- vagy májfunkció, és hogyan értékelik a funkciót; leíró jellegű, és nem határoz meg dózisbeállításokat vagy kezeléseket egyéni betegek számára.

Epidemiology

A szervi funkció csökkenése gyakori az idősebb és krónikus betegek körében, ugyanazoknál a csoportoknál, amelyeknél a legmagasabb a mellékhatások terhelése, és a prospektív vizsgálatok a csökkent clearance-t a gyógyszerrel kapcsolatos kórházi felvételek egyik hozzájáruló tényezőjeként azonosítják (Pirmohamed et al., 2004). A gyógyszer által kiváltott májkárosodás a legtöbb gyógyszer esetében egyénileg ritka, de kollektíven fontos a súlyossága és a gyógyszer-visszavonások gyakori okaként betöltött szerepe miatt (Navarro & Senior, 2006).

History

A felismerés, hogy a vese- és májbetegség megváltoztatja a gyógyszer-kezelést, a klinikai farmakokinetika mellett fejlődött ki, ahogy a vesefunkció kvantitatív mértékei (kreatinin-alapú becsült glomeruláris filtráció) és a máj-tartalék (Child-Pugh osztályozás) elfogadásra kerültek az eliminációs kapacitás mérésére. Az olyan egyenletek, mint a CKD-EPI becslés, finomították a vesefunkció értékelését ebben a kontextusban (Levey et al., 2009), míg a gyógyszer által kiváltott májkárosodás szisztematikus tanulmányozása a hepatotoxicitást meghatározó gyógyszerbiztonsági problémává tette (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Milyen jól ragadják meg a becslő egyenletek a valódi gyógyszer-kezelési kapacitást?

A becsült GFR és a Child-Pugh pontszámok praktikus helyettesítői az eliminációs kapacitásnak, de nem elsősorban a gyógyszeradagolás céljából tervezték őket, és pontatlanul tükrözhetik az egyén valódi clearance-ét, ami folyamatos metodológiai vita tárgya.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Miért teszik kockázatosabbá a gyógyszereket a vese- vagy májbetegségek?

A vese és a máj a fő szervek, amelyek eltávolítják a gyógyszereket a szervezetből; amikor rosszul működnek, a gyógyszerek és lebomlási termékeik magasabb szinten halmozódhatnak fel, növelve a dózisfüggő mellékhatások esélyét.

Mi a gyógyszer által kiváltott májkárosodás?

Ez egy gyógyszer vagy metabolitjai által okozott májkárosodás. Fontos gyógyszerbiztonsági aggály, mert súlyos lehet, és gyakori oka a gyógyszerek korlátozásának vagy visszavonásának.