Megváltozott farmakokinetika betegségben (vese- és májelégtelenség)

A vese- és májelégtelenség az a két szervkárosodás, amely a legkiszámíthatóbban változtatja meg a gyógyszerek farmakokinetikáját. Mivel a vese és a máj a szervezet fő útvonalai a gyógyszerek és metabolitjaik eliminálásához, a vese- vagy máj-funkció csökkenése csökkenti a klírenst, meghosszabbítja a felezési időt, és emelheti a gyógyszer expozícióját – a szervkárosodás emellett a fehérjekötést, a folyadékegyensúlyt és a véráramlást érintő másodlagos hatások révén módosítja a gyógyszer-eloszlást és a metabolizmust.

Definition

A betegségben megváltozott farmakokinetika a gyógyszer-felszívódásban, -eloszlásban, -metabolizmusban és -eliminációban bekövetkező szisztematikus változásokra utal, amelyeket szervdiszfunkció – elsősorban vese- és májelégtelenség – okoz, csökkentve a klírenst és módosítva a gyógyszer-expozíciót a normális szervfunkcióval rendelkező személyekhez képest.

Scope

Ez a témakör azt tárgyalja, hogy a csökkent vese- és máj-funkció hogyan változtatja meg a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és eliminálását: csökkentett renális klírens a gyógyszerek és aktív metabolitok esetén; csökkentett hepatikus metabolizmus és megváltozott first-pass extrakció; valamint a szervbetegségek közvetett hatásai a plazmaprotein-kötődésre, az eloszlási térfogatra, és a transzporterek és enzimek expressziójára. Mechanisztikus referencia-témakör, nem ad adagolási szabályokat.

Core questions

• Hogyan változtatja meg a csökkentett vesefunkció a renálisan eliminált gyógyszerek és metabolitok klírensét?
• Hogyan módosítja a máji elégtelenség a gyógyszer-metabolizmust és a first-pass extrakcióját?
• Hogyan változtatják meg a szervbetegségek a fehérjekötést és az eloszlási térfogatot?
• Miért nagyobb egyes gyógyszerek esetén a szervkárosodás hatása, mint másoknál?

Key concepts

• Renális klírens és glomeruláris filtráció
• Hepatikus klírens és extrakciós hányados
• First-pass metabolizmus
• Aktív és toxikus metabolitok felhalmozódása
• Plazmaprotein-kötődés változásai
• Eloszlási térfogat eltolódása
• Felezési idő megnyúlása

Mechanisms

A vese számos gyógyszert és vízoldékony metabolitot tisztít el glomeruláris filtrációval és tubuláris transzporttal, így a csökkentett glomeruláris filtrációs ráta csökkenti a renális klírenst, és aktív vagy toxikus metabolitok felhalmozódásához vezethet (Hartmann és mtsai, 2010). A máj metabolizmussal és biliáris exkrécióval tisztítja a gyógyszereket; a máji elégtelenség csökkenti a metabolizáló enzimek kapacitását, és a portális véráramlás csökkentésével, illetve a szinuszoidális architektúra megbontásával megváltoztatja a first-pass extrakcióját, így a magas extrakcióhányadú gyógyszerek orális biohasznosíthatósága emelkedhet (Verbeeck, 2008). Mindkét betegség megváltoztatja a plazmaprotein-koncentrációkat és -kötődést, eltolhatja a folyadékegyensúlyt és az eloszlási térfogatot, és modulálhatja a metabolizáló enzimek és transzporterek expresszióját, így az expozícióváltozások a csökkentett klírens és a megváltozott eloszlás kombinációját tükrözik (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

A vese- és májelégtelenség a leggyakoribb okok közé tartozik, amelyek miatt a gyógyszer-expozíció eltér a tipikus felnőttétől, ezért ezek középponti szerepet játszanak a bizonyítékok értékelésében és a szabályozási szervkárosodás-vizsgálati követelményekben. Ez a szócikk a diszpozíciós változásokat referencia- és oktatási céllal magyarázza; mechanizmusokat ír le, és nem képez alapot adagolási vagy egyéni kezelési döntésekhez.

Evidence & guidelines

Az ismeretek itt a szervkárosodásban bekövetkező diszpozíciós változásokkal foglalkozó klinikai-farmakológiai áttekintéseken alapulnak. A szabályozó hatóságok dedikált vese- és máji elégtelenségi farmakokinetikai vizsgálatokra vonatkozó útmutatást adnak és igényelnek a gyógyszerfejlesztés során, amelyek jellemzik, hogy az adott gyógyszernél miként változtatja meg az expozíciót a szervkárosodás.

History

Az 1970-es évektől kezdve a klinikai farmakológia megállapította, hogy a szervkárosodás szisztematikusan megváltoztatja a gyógyszerek sorsát, a szervkárosodásban tapasztalható hepatikus first-pass metabolizmus és a veseelégtelenségben tapasztalható renális eliminációs változások a vezető mechanizmusokként kerültek dokumentálásra. Ez a munka alapozza meg azt a modern elvárást, hogy a gyógyszereket vese- és máji elégtelenségben is jellemezni kell.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Miért emeli a vese- vagy májelégtelenség a gyógyszer-expozíciót?

Ezek a szervek a gyógyszerek fő eliminációs útvonalai; ha funkciójuk csökken, a klírens csökken és a felezési idő megnyúlik, így egy adott dózis magasabb és hosszabb ideig fennálló gyógyszerkoncentrációt eredményez.

Egyformán érint-e a szervkárosodás minden gyógyszert?

Nem. A hatás a legnagyobb azon gyógyszerek esetén, amelyek döntően a károsodott szervtől függenek az eliminációhoz, és kisebb azok esetén, amelyek főként a másik szerv vagy az érintetlen útvonalak útján ürülnek.