Neurodegeneratív és demenciával járó betegségek
A neurodegeneratív és demenciával járó betegségek krónikus, progresszív rendellenességek olyan családja, amelyben az agy vagy a gerincvelő neuronjai fokozatosan elpusztulnak, ami kognitív, mozgásszervi vagy mindkettőre kiterjedő, egyre súlyosbodó deficitet eredményez. A klinikai neurológia szempontjából ide tartozik az Alzheimer-kór és más demenciák, a Parkinson-kór, a frontotemporális demencia, az amiotrófiás laterális szklerózis és a szklerózis multiplex, és ezek együtt az agy öregedésével a globális neurológiai betegségterhelés jelentős és növekvő részét teszik ki.
Definition
A neurodegeneratív betegségeket a neuronok progresszív strukturális és funkcionális elvesztése jellemzi, ami gyakran specifikus fehérjék (mint például amiloid-béta, tau, alfa-szinuklein vagy TDP-43) helytelen hajtogatódásával és aggregációjával társul, és demenciával, mozgászavarokkal vagy motoneuron-károsodással járó klinikai szindrómákhoz vezet.
Scope
Ez a fejezet bemutatja az olvasónak a neurodegeneratív betegségeket mint klinikai csoportot jellemző közös vonásokat: a neuronpopulációk szelektív sérülékenységét, az abnormális fehérje-aggregációt, a progresszív és nagyrészt irreverzibilis lefolyást, valamint a patológia sztereotip terjedését az összekapcsolt agyi régiókon keresztül. A fejezet az egyes, alatta tárgyalt entitásokat a klinikai neurológia keretein belül helyezi el. Ez egy áttekintés arról, hogyan gondolkodunk erről a betegségcsaládról, nem pedig klinikai kezelési útmutató.
Sub-topics
Core questions
- Mi teszi különösen sérülékennyé az egyes betegségekben a specifikus neuronpopulációkat?
- Hogyan aggregálódnak és terjednek a helytelenül hajtogatódott fehérjék az idegi hálózatokon keresztül?
- Hogyan vezetnek a különböző molekuláris patológiák átfedő klinikai szindrómákhoz?
- Hogyan definiálhatják a biomarkerek biológiailag ezeket a betegségeket a tünetek előtt vagy mellett?
Key concepts
- Szelektív neuronális sérülékenység
- Fehérjeopátia
- Amiloid-béta, tau, alfa-szinuklein és TDP-43
- Progresszív és irreverzibilis lefolyás
- Neuroinflammáció és gliális válasz
- Biomarker-alapú betegségdefiníció
- Kevert patológia idősebb agyakban
Key theories
- Fehérje helytelen hajtogatódása és aggregációja
- Számos neurodegeneratív betegséget egységesít a specifikus, helytelenül hajtogatódott fehérjék oldhatatlan aggregátumokká történő felhalmozódása, ami lehetővé teszi, hogy fehérjeopátiákként (például amiloidopátiák, tauopátiák, szinukleinopátiák és TDP-43 fehérjeopátiák) csoportosítsuk őket.
- Prionszerű terjedés
- A patológiás fehérjekomplexumok sablonként szolgálhatnak a normál fehérje helytelen hajtogatódásához, és anatómiailag összekapcsolt pályákon terjedhetnek, ami keretet ad a patológia sztereotip progressziójához, amely több ilyen betegségben is megfigyelhető.
Mechanisms
Ebben a családban a betegség általában a jellegzetes fehérje helytelen hajtogatódásával és aggregációjával kezdődik a sérülékeny neuronokban, amit szinaptikus diszfunkció, a fehérje-eltávolítás zavara, mitokondriális és oxidatív stressz, valamint tartós gliális gyulladásos válasz kísér. A patológia tipikusan fókálisan kezdődik és sztereotip mintázatban terjed az összekapcsolt áramkörökön keresztül, ami segít megmagyarázni, miért alakulnak ki a klinikai szindrómák kiszámíthatóan az évek során. Az átfedés gyakori: a különböző molekuláris patológiák hasonló szindrómákat okozhatnak, ugyanaz a fehérje több betegséget is kiválthat, és az idősebb agyakban gyakran kevert patológiák találhatók, elmosva azokat a határokat, amelyeket a klinikai osztályozás élesen meghúz (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).
Clinical relevance
A neurodegeneratív betegségek osztályként való megértése befolyásolja, hogyan értelmezik a klinikusok és kutatók az átfedő szindrómákat, hogyan kombinálják a klinikai értékelést képalkotó és folyadék biomarkerekkel, és hogyan gondolkodnak a prognózisról. Ez az áttekintés leírja, hogyan értik és tanulmányozzák ezt a betegségcsaládot; nem alapja az egyéni diagnózisnak vagy kezelési döntéseknek.
Epidemiology
A neurodegeneratív és a kapcsolódó neurológiai rendellenességek a rokkantság egyik vezető globális okozói, valamint a halálozás jelentős és növekvő oka, terhelésük pedig jelentősen emelkedik a népesség öregedésével. A demenciák és a mozgászavarok abszolút értelemben dominálják ezt a terhelést, és a Global Burden of Disease elemzések az elmúlt évtizedekben esetszámuk markáns növekedését dokumentálják, amit nagyrészt a demográfiai változások vezérelnek (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).
History
A különböző neurodegeneratív betegségek felismerése több mint egy évszázadon át zajlott, a tizenkilencedik és a huszadik század eleji klinikai-patológiai leírásoktól a molekuláris korig. Az egyes rendellenességekben aggregálódó fehérjék azonosítása, és annak felismerése, hogy ezek a fehérjék sztereotip mintázatokban terjedhetnek az idegrendszerben, a területet a fehérjeopátia és a terjedés közös mechanizmusai köré rendezte át, miközben megőrizte az entitások közötti klinikai különbségeket (Dugger & Dickson, 2017).
Debates
- Ezeket a betegségeket klinikailag vagy molekulárisan kell osztályozni?
- Mivel a különböző fehérjeopátiák átfedő szindrómákat okozhatnak, és egyetlen szindróma több alapbetegséggel is járhat, folyamatos feszültség áll fenn a szindróma-alapú klinikai osztályozás és a biomarker- vagy patológia-alapú molekuláris osztályozás között.
Key figures
- Alois Alzheimer
- James Parkinson
- Heiko Braak
- Dennis Dickson
- Manuela Neumann
Related topics
Seminal works
- dugger-dickson-2017
- neumann-2006
- gbd-neurology-2019
Frequently asked questions
- Mi köti össze a különböző neurodegeneratív betegségeket?
- A legtöbb esetben progresszív neuronvesztés tapasztalható, amely specifikus fehérjék helytelen hajtogatódásához és aggregációjához kötődik, lassú és nagyrészt irreverzibilis lefolyású, és a patológia hajlamos terjedni az összekapcsolt agyi régiókon keresztül, annak ellenére, hogy minden betegség más sejteket céloz meg és más tüneteket produkál.
- A demencia ugyanaz, mint a neurodegeneratív betegség?
- Nem. A demencia az elsajátított kognitív hanyatlás klinikai szindrómája, amelynek számos oka lehet; az olyan neurodegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór, a demencia gyakori okai, de néhány neurodegeneratív betegség (például az amiotrófiás laterális szklerózis) elsősorban a mozgást, nem pedig a kogníciót érinti.