Gomba- és vírusellenes rezisztencia
A gomba- és vírusellenes rezisztencia a gombák és vírusok gyógyszerekkel szembeni érzéketlenségének elvesztése. Ez az antimikrobiális rezisztencia nem-bakteriális arca: ahogy a gomba- és vírusellenes szereket egyre szélesebb körben használják az orvostudományban, és bizonyos vegyületek esetében a mezőgazdaságban is, a gomba- és víruspopulációk olyan mechanizmusokat fejlesztenek ki, amelyek tompítják vagy eltörlik a gyógyszer hatását, szűkítve az invazív gombás megbetegedések és a krónikus vírusfertőzések már így is korlátozott kezelési lehetőségeit.
Definition
A gomba- és vírusellenes rezisztencia genetikailag vagy fenotipikusan meghatározott csökkenést jelent a gomba- vagy vírusorganizmusoknak a gomba- vagy vírusellenes szerekkel szembeni érzékenységében, oly módon, hogy a gazdaszervezetben elérhető gyógyszerkoncentrációk már nem gátolják megbízhatóan a kórokozót.
Scope
Ez a terület két különálló mikrobiális világ rezisztenciájára irányítja az olvasó figyelmét, amelyek fogalmi kerete hasonlít a bakteriális rezisztenciához, de biológiailag eltérnek. Kitér az azolrezisztens Candidára és a gombák rezisztenciájának molekuláris mechanizmusaira, valamint az influenza és a HIV vírusok rezisztenciájára az antivirális gyógyszerekkel szemben. A témát az antimikrobiális rezisztencia és a mikrobiológia keretein belül tárgyalja, nem pedig a terápia kiválasztásának vagy adagolásának útmutatójaként.
Sub-topics
Core questions
- Miben hasonlít és miben különbözik a gomba- és vírusellenes rezisztencia a bakteriális antimikrobiális rezisztenciától?
- Milyen szelekciós nyomások – klinikai és gombák esetében mezőgazdasági – hajtják a rezisztencia megjelenését?
- Miért teszi a korlátozott gyógyszercsaládok és a közös molekuláris célpontok a rezisztenciát különösen súlyossá a gombás és vírusos fertőzések esetében?
Key concepts
- Gyógyszercélpont-módosítás
- Gyógyszerkiflux
- Célpont túlexpresszió
- Szelekciós nyomás az antimikrobiális szerhasználatból
- Kereszt-rezisztencia egy gyógyszercsaládon belül
- Minimális gátló koncentráció és klinikai határértékek
- Genotípusos rezisztenciavizsgálat vírusok esetében
- Korlátozott gomba- és vírusellenes fegyvertár
Mechanisms
A rezisztencia a mikrobiális országokon átívelően ugyanazokkal a tág stratégiákkal jelenik meg, de fajspecifikus biológián keresztül. Gombák esetében a domináns útvonalak a gyógyszercélpont módosítása vagy túlexpressziója (az azolokra az ergoszterolszintézisben részt vevő Erg11/Cyp51 enzim) és a megnövekedett gyógyszerkiflux a membrántranszportereken keresztül; az echinokandin rezisztencia a glükán-szintáz célt kódoló FKS gének mutációiból következik (Fisher 2018; Perlin 2017). Vírusok esetében a hibázékony replikáció változatos kvázifajokat generál, és a gyógyszeres nyomás kiválasztja a rezisztens mutációkat hordozó variánsokat a célzott enzimben vagy fehérjében – például neuraminidáz vagy polimeráz változások influenzában, és reverz transzkriptáz, proteáz vagy integráz változások HIV-ben (De Clercq 2016). Mivel a gomba- és vírusellenes szerek kevés számú konzervált célpontra hatnak, az egyik osztály tagjával szembeni rezisztencia gyakran kereszt-rezisztenciát eredményez másokkal szemben.
Clinical relevance
A gombákban és vírusokban fellépő rezisztencia azért jelentős, mert a kezelési lehetőségek eleve szűkösek: csak kevés gombaellenes gyógyszercsalád létezik, és számos krónikus vírusfertőzés élethosszig tartó szuppresszív terápiára szorul. Amikor rezisztencia alakul ki, a klinikusoknak kevesebb toxikus, kevésbé hatékony, vagy egyáltalán nem elérhető alternatív szerük lehet. Ez a terület leírja, hogyan jelenik meg és hogyan ismerhető fel az ilyen rezisztencia; jellemzi a problémát populációs és mechanisztikus szinten, és nem szolgál diagnosztikai vagy kezelési ajánlások forrásaként egyéni betegek számára.
Epidemiology
Az olyan invazív gombás fertőzések, mint a candidémia, magas halálozással járnak, és az azolrezisztens és intrinszikusan rezisztens fajok megjelenése átalakította epidemiológiájukat (Kullberg 2015; Perlin 2017). A gombaellenes rezisztencia egyre inkább One Health problémaként ismerik fel, ahol a mezőgazdaságban környezeti expozíció az azolokkal hozzájárul a rezisztens Aspergillusz megjelenéséhez (Fisher 2018). A vírusok oldalán az átvitt és szerzett gyógyszerrezisztencia alakítja a HIV elleni globális válaszokat és az influenza antivirális szerek felügyeletét (De Clercq 2016).
History
A vírusellenes és gombaellenes kemoterápia később fejlődött ki, mint a baktériumellenes terápia, és mindegyik új osztály széles körű használatba vétele után hamarosan dokumentálták a rezisztenciát. A triazol gombaellenes szerek 1990-es évektől való terjedése, az echinokandinok 2000-es években való bevezetése, és az elmúlt fél évszázadban az antivirális gyógyszerek egymást követő hullámai mind saját rezisztencia fenotípusokat hoztak magukkal, ami a gomba- és vírusellenes rezisztencia konszolidációját ösztönözte a tágabb antimikrobiális rezisztencia program részeként (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Debates
- Mennyiben járul hozzá a mezőgazdasági azolhasználat a klinikai gombaellenes rezisztenciához?
- A mezőgazdasági azol gombaölő szerek környezeti expozíciója hozzájárul az azolrezisztens gombák megjelenéséhez, amelyek aztán megfertőzik az embereket, de ennek a hozzájárulásnak a kvantifikálása a klinikai gyógyszerhasználathoz képest továbbra is aktív kérdés, amelyet One Health perspektívában fogalmaznak meg.
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- Miben különbözik a gomba- és vírusellenes rezisztencia az antibiotikum-rezisztenciától?
- A koncepció ugyanaz – a gyógyszerérzékenység elvesztése szelekciós nyomás alatt –, de a biológia eltérő. A gombák eukarióták, saját gyógyszercélpontokkal, mint például az ergoszterolszintézis és a glükán-szintáz, míg a vírusok a gazdasejtektől függenek és kvázifajokként gyorsan fejlődnek, így a rezisztenciamanizmusok és a diagnosztikai eszközök eltérnek a baktériumok esetében használtaktól.
- Miért tekinthető különösen súlyosnak a nem-bakteriális rezisztencia?
- Mivel a gomba- és vírusellenes gyógyszercsaládok száma kicsi, és számos állapot hosszan tartó vagy élethosszig tartó terápiát igényel, akár csak egyetlen opció elvesztése is jelentősen szűkítheti a rendelkezésre álló lehetőségeket az invazív gombás megbetegedések vagy krónikus vírusfertőzések kezelésére.