Az influenza és a HIV antivirális rezisztenciája

Az influenza és a HIV antivirális rezisztenciája ezen vírusoknak az ellenük ható gyógyszerekkel szembeni érzéketlenségének elvesztését jelenti. Mindkét vírus gyorsan és alacsony hűséggel replikálódik, sokféle populációt hozva létre, amelyekből a gyógyszeres nyomás szelektálja a rezisztens variánsokat – influenzában a neuraminidáz vagy polimeráz célpontok mutációi, HIV-ben pedig a reverz transzkriptáz, proteáz és integráz mutációi révén. Ez a két klasszikus példa az antivirális rezisztencia oktatásában.

Definition

Az influenza és a HIV antivirális rezisztenciája a vírusoknak az antivirális vagy antiretrovirális gyógyszerekkel szembeni genetikai kódolású csökkenését jelenti, amely a gyógyszer célfehérjéjében lévő rezisztenciamutációk révén, gyógyszeres nyomás alatt alakul ki.

Scope

Ez a téma az influenzát és a HIV-t használja fel annak illusztrálására, hogyan keletkezik, hogyan észlelik, és hogyan kezelik koncepcionálisan az antivirális rezisztenciát populációs szinten. Kitér a főbb gyógyszercsoportok célpontjaira, a rezisztenciát okozó mutációkra, valamint a transzmittált és szerzett rezisztencia közötti különbségre. Ez egy mikrobiológiai és antimikrobiális rezisztenciával foglalkozó referenciamunka, nem pedig az antivirális terápia kiválasztására vonatkozó útmutató.

Core questions

• Miért teszi az influenza és a HIV vírust hajlamosabbá a rezisztenciára a hibalehetőséggel teli replikáció és a nagy populációméretek?
• Melyek a gyógyszercélpontok és mutációk, amelyek az egyes vírusok rezisztenciájának hátterében állnak?
• Mi a különbség a transzmittált (primer) és a szerzett (szekunder) gyógyszerrezisztencia között?

Key concepts

• Vírusos kvázifajok és mutációk szelekció alatt
• Neuraminidáz-gátló rezisztencia (pl. H275Y)
• Adamantán rezisztencia (M2 ioncsatorna)
• Reverz transzkriptáz-, proteáz- és integráz-gátló rezisztencia
• Transzmittált vs. szerzett gyógyszerrezisztencia
• Genotipusos rezisztenciavizsgálat
• Kombinációs terápia és a rezisztencia genetikai gátja
• Terápiás adherencia és rezisztenciaszelekció

Mechanisms

Mind az influenza, mind a HIV alacsony hűséggel replikálódik és óriási számú utódot hoz létre, így a már meglévő és az újonnan keletkező variánsok bőségesen jelen vannak; az antivirális gyógyszerek ezután kiválasztják a rezisztenciamutációkat hordozókat. Az influenzában a neuraminidáz-gátló rezisztencia a neuraminidáz-helyettesítésekből, például az N1 altípus H275Y mutációjából ered, míg az idősebb adamantánok széles körben elterjedt M2 ioncsatorna-rezisztencia miatt korlátozottak (Moscona 2005; De Clercq 2016). A HIV-ben a rezisztenciamutációk felhalmozódnak a reverz transzkriptáz, proteáz és integráz célpontokban a megfelelő gyógyszercsoportoknál; a kombinált antiretrovirális terápia megemeli a rezisztencia genetikai gátját azáltal, hogy több egyidejű mutációt igényel, ezért a többgyógyszeres kezelések és a jó adherencia kulcsfontosságúak a tartós szuppresszióhoz (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

A rezisztencia alakítja azt, hogyan raktározzák az influenza-ellenes szereket, és hogyan tervezik és ellenőrzik az antiretrovirális kezeléseket populációs szinten, beleértve a rezisztenciavizsgálat szerepét a felügyeletben (De Clercq 2016; Arts 2012). Ez a cikk elmagyarázza az elveket és mechanizmusokat referenciaként és oktatási célokra; nem nyújt útmutatást a kezelési rend kiválasztásához, adagolásához vagy egyéni kezelési ajánlásokhoz, amelyek az aktuális klinikai irányelvektől és a rezisztenciavizsgálattól függenek.

Epidemiology

Az influenza antivirális rezisztenciája hullámokban jelent meg, beleértve a szezonális H1N1-ben a 2009 előtti időszakban az oseltamivir széles körben elterjedt rezisztenciáját, ami folyamatos globális felügyeletet indított el a neuraminidáz-gátló érzékenység tekintetében (Moscona 2005; De Clercq 2016). A HIV esetében mind a transzmittált, mind a szerzett gyógyszerrezisztenciát világszerte figyelik, mivel befolyásolják az első vonalbeli antiretrovirális terápia tartósságát és a populációs szintű kezelések megválasztását (Arts 2012).

History

A rezisztencia minden egymást követő antivirális osztály megjelenésével felismerésre került – először az adamantánok, majd az influenza neuraminidáz-gátlói, végül pedig a HIV reverz transzkriptáz-, proteáz- és integráz-gátlói. Az egyszermiről kombinált antiretrovirális terápiára való átállás az 1990-es években nagyrészt a HIV-gyógyszerrezisztencia genetikai gátjának növelése iránti igény motiválta (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Miért különösen hajlamos az influenza és a HIV az antivirális rezisztenciára?

Mindkét vírus gyorsan replikálódik, és genomját sok hibával másolja, nagy, genetikailag változatos populációkat hozva létre. Amikor egy antivirális gyógyszer jelen van, a rezisztenciamutációkat véletlenül hordozó variánsok szelektálódnak, és dominánssá válhatnak.

Miért kezelik a HIV-t gyógyszerkombinációkkal?

A kombinált antiretrovirális terápia egyszerre több vírusfehérjét céloz meg, így a vírusnak több egyidejű mutációra lenne szüksége a megszökéshez. Ez a magasabb genetikai gát, a jó adherenciával együtt, lehetővé teszi a tartós vírus-szuppressziót; a specifikus kezelési rendek megválasztása a klinikai irányelvek, nem pedig ez a referenciamunka hatásköre.