Allélas nómenklatúra és haplotipizálás

A farmakogéneket nem önmagukban álló variánsok, hanem elnevezett haplotípusok – együtt öröklött variánskombinációk – jellemzik, egy csillag-allél rendszer segítségével, amelyben a referencia allél *1, és minden meghatározott variáns-haplotípus saját számot kap. Ez az egységes elnevezési rendszer lehetővé teszi, hogy laboratóriumok, adatbázisok és irányelvek félreérthetetlenül hivatkozzanak ugyanarra az allélra. Ez a témakör azzal foglalkozik, hogyan határozzák meg, nevezik el és állítják össze diploid genotípussá a farmakogén-haplotípusokat.

Definition

A farmakogének allélas nómenklatúrája a haplotípusok – azonos kromoszómán együtt öröklött szekvencia-variánskészletek – standardizált elnevezése, jellemzően a génnév után csillag és szám formájában (csillag-allél); a haplotipizálás az az eljárás, amellyel meghatározzák, hogy az egyén milyen haplotípusokat hordoz.

Scope

A témakör a csillag-allél (asterisk) nómenklatúrát, a haplotípus mint együtt öröklött variánshalmaz fogalmát, a haplotipizálás folyamatát és a diploid genotípus (diplotype) meghatározását genotipizálási adatokból, valamint a kurált nómenklatúra-erőforrások szerepét az allél-definíciók következetességének fenntartásában tárgyalja. Hivatkozási anyag az elnevezési konvenciókról, és nem ad gyógyszerspecifikus útmutatást.

Core questions

• Mi a haplotípus, és miben különbözik egyetlen variánstól?
• Hogyan nevezi el a csillag-allél rendszer a farmakogén-haplotípusokat?
• Hogyan határozható meg valaki diploid genotípusa genotipizálási adatokból?
• Miért szükséges közös, kurált nómenklatúra a laboratóriumok és adatbázisok között?

Key concepts

• Haplotípus (együtt öröklött variánshalmaz)
• Csillag (asterisk) allél nómenklatúra
• Referencia allél (*1) és meghatározott variáns-allélok
• Diploid genotípus (haplotípuspár)
• Haplotípus-fázisanalízis és diploid genotípus-meghatározás
• Kurált allél-definíciós erőforrások

Mechanisms

Egy farmakogén-haplotípust egy vagy több szekvencia-variáns határoz meg, amelyek együtt öröklődnek egy kromoszómán; minden különálló, elismert haplotípus csillag-allél-jelölést kap, ahol a *1 jellemzően a referencia (normál funkciójú) allélt jelöli. Az egyén diploid genotípusának meghatározása azt jelenti, hogy azonosítják a két hordozott haplotípust, amihez szükséges annak tisztázása, hogy melyik variáns melyik kromoszómán helyezkedik el (fázisanalízis) – ez egyértelmű, ha a variánsok egyedi módon meghatároznak egy allélt, de összetettebb, ha több variánst kell együtt értékelni. Kurált adatbázisok tartják karban a definíciókat, hogy ugyanaz a csillag-allél mindenhol ugyanazt a variánshalmaz-készletet jelentse, és minden allélhoz hozzárendelhető legyen egy funkció.

Clinical relevance

Az egységes allél-nómenklatúra az az alap, amely lehetővé teszi az anyagcsere-fenotípus előrejelzésének és a gén-gyógyszer irányelveknek reprodukálható alkalmazását, mivel a fenotípusmeghatározás attól függ, hogy helyesen azonosítják-e a jelenlévő haplotípusokat. Referenciaanyagként ez a témakör az elnevezési és haplotipizálási rendszert magyarázza; nem ad felírási utasításokat, amelyek a képzett klinikusok által alkalmazott validált klinikai irányelvekbe tartoznak.

Epidemiology

A megfigyelt haplotípusok köre és azok frekvenciái az ősrégi populációk szerint eltérnek, és egyes csillag-allélok az egyik populációban gyakoriak, míg másikban ritkák; az átfogó nómenklatúra-erőforrások célja ennek a sokféleségnek a rögzítése, hogy a haplotipizálás minden csoportban pontos legyen.

History

A csillag-allél elnevezés a citokróm P450 enzimektől ered, és évekig dedikált allél-nómenklatúra-oldalakon tartották karban. 2018-ban az emberi CYP allél-nómenklatúra gondozása átkerült a Pharmacogene Variation (PharmVar) Konzorciumhoz, amely ma a farmakogén-haplotípus-definíciók központi, verziózott tárháza, és a PharmGKB tudástárakkal együttműködve tevékenykedik.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Mit jelent egy csillag-allél, például a CYP2C19*2?

Egy elnevezett haplotípust jelöl: a CYP2C19 génben lévő szekvencia-variánsok meghatározott kombinációját, amelyet katalogizáltak, számmal és funkcióval láttak el, lehetővé téve, hogy laboratóriumok és irányelvek következetesen hivatkozzanak rá.

Miért igényel a haplotipizálás többet az egyes variánsok leolvasásánál?

Mivel egy allélt az határozza meg, hogy mely variánsok öröklődnek együtt ugyanazon a kromoszómán, a haplotípus meghatározásához fázisanalízisre lehet szükség – annak megállapítására, hogy melyik kombináció van jelen –, nem csupán az egyes variánsok önálló felsorolására.