A gyógyszeres válasz genetikai alapjai
A gyógyszeres válasz genetikai alapjai annak a tanulmányozása, hogy az emberi DNS öröklött különbségei hogyan alakítják a gyógyszerekkel való bánásmódot és azokra adott reakciókat. A gyógyszereket metabolizáló enzimeket, transzportereket és a gyógyszercélpontokat kódoló gének variációi magyarázzák, miért lehet ugyanaz a dózisú, ugyanaz a gyógyszer hatékony az egyik betegnél, hatástalan a másiknál, és toxikus a harmadiknál. Ez a terület, amelyet történelmileg farmakogenetikának neveztek, biztosítja a koncepcionális alapot, amelyre a farmakogenomika és a személyre szabott rendelés épül.
Definition
A gyógyszeres válasz genetikai alapjai az öröklött DNS-variációra utal – főként az egynukleotid-polimorfizmusokra, inszerciókra, deléciókra, másolatszám-variánsokra és az általuk alkotott haplotípusokra –, amely hozzájárul az egyének közötti különbségekhez a gyógyszerek felszívódásában, eloszlásában, metabolizmusában, kiválasztódásában, hatékonyságában és toxicitásában.
Scope
Ez a terület a gyógyszeres válasz öröklhető komponensére irányítja az olvasót: a farmakogének (metabolizáló enzimek, transzporterek, célpontok és immunrendszerrel kapcsolatos lokuszok) főbb osztályai, hogyan alakul a genetikai polimorfizmus mérhető különbségekké a farmakokinetikában és farmakodinámiában, és hogyan rendelhető a genotípus a prediktált fenotípushoz. Ezeket orvosi genetikában referenciakoncepciókként keretezi, nem pedig rendelési utasításokként, és a hozzá kapcsolódó részletesebb témákra mutat.
Sub-topics
Core questions
- Mely gének és genetikai variánsok befolyásolják, hogy egy egyén hogyan dolgoz fel és reagál egy adott gyógyszerre?
- Hogyan alakul az öröklött variáció a genotípusból farmakokinetikai és farmakodinámiás fenotípusba?
- Miért különbözik a gyógyszerhatékonyság és a mellékhatás kockázata az egyének és a populációk között?
- A gyógyszeres válasz variabilitásának mekkora része örökölhető, szemben a környezeti tényezőkkel?
Key concepts
- Farmakogén (gyógyszert metabolizáló enzim, transzporter, célpont, immunlokusz)
- Genetikai polimorfizmus és haplotípus
- Genotípus-fenotípus predikció
- Farmakokinetikai versus farmakodinámiás variáció
- A gyógyszeres válasz öröklődésének mértéke
- Populációs és ősi különbségek az allélgyakoriságban
- Monogénikus versus poligenikus meghatározói a válasznak
Mechanisms
Az öröklött variáció két fő tengely mentén befolyásolja a gyógyszeres választ. A farmakokinetikai variáció akkor keletkezik, amikor a metabolizáló enzimek (például a citokróm P450 család) vagy a membrántranszporterek génjeinek polimorfizmusai megváltoztatják, hogy mennyi hatóanyag jut el a hatás helyére és mennyi ideig. A farmakodinámiás variáció akkor keletkezik, amikor a gyógyszer molekuláris célpontjának, vagy a downstream jelző- és immunfelismerő útvonalaknak a variánsai megváltoztatják a biológiai hatás nagyságát egy adott koncentrációban. Mind az egyszeri, nagy hatású variánsok (monogénikus tulajdonságok), mind sok lokusz együttes kis hatásai (poligenikus tulajdonságok) hozzájárulnak, és ugyanaz a funkcionális következmény származhat különböző variánsokból ugyanabban a génben.
Clinical relevance
A gyógyszeres válasz genetikai alapjainak megértése része a farmakogenomikai tesztelés és a személyre szabott rendelés indoklásának, és segít megmagyarázni a kezelési kudarcok és a mellékhatások megfigyelt mintázatait. Referenciaterületként leírja, hogyan fogalmazódik meg és hogyan tanulmányozzák az öröklhető variációt; nem ad adagolási szabályokat vagy egyénre szabott kezelési ajánlásokat, amelyek az érvényesített klinikai irányelvek hatáskörébe tartoznak, amelyeket szakképzett orvosok alkalmaznak.
Epidemiology
A mellékhatások jelentős okai a kórházi felvételeknek és a kórházi morbiditásnak, és ennek a terhének egy része a gyógyszerkezelés és az immunválasz genetikailag befolyásolt variabilitásának tudható be. A klinikailag releváns farmakogenetikai variánsok gyakorisága markánsan eltér az ősi populációk között, ezért az allélgyakorisági adatok és a populációgenetika szerves részét képezik ennek a területnek.
History
A terület a huszadik század közepén megfigyelésekkel kezdődött, miszerint olyan tulajdonságok, mint a lassú izoniazid-acetiláció és a pszeudokolinészteráz-hiány, családon belül öröklődtek és szokatlan gyógyszeres reakciókat jeleztek elő, amelyeket Werner Kalow a farmakogenetika kifejezéssel foglalt össze. Az emberi genom projekt befejezése és a genotipizálás éretté válása után a diszciplina a farmakogenomikává bővült, amelyet Evans és Relling a funkcionális genomika racionális terápiává való átfordításaként fogalmazott meg, és később a klinikai megvalósítási erőfeszítésekbe integrálódott.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Mi a különbség a farmakogenetika és a farmakogenomika között?
- A farmakogenetika hagyományosan egyetlen gének (gyakran egy enzim) és azok gyógyszeres válaszra gyakorolt hatásának tanulmányozására utal, míg a farmakogenomika sok gén és variáns genom-szintű, átfogó tanulmányát írja le, amelyek befolyásolják a gyógyszerek működését; a kifejezéseket ma már gyakran felcserélhetően használják.
- A genetika teljes mértékben meghatározza, hogyan reagál egy személy egy gyógyszerre?
- Nem. Az öröklött variáció egy fontos tényező, de az életkor, a szervi funkció, más gyógyszerek, betegségek, étrend és a compliance (beteg együttműködés) is alakítják a gyógyszeres választ, így a genotípus inkább tendenciákat jelez előre, mintsem garantálna egy kimenetelt.