Nemkívánatos gyógyszerhatások és farmakogenomika

A nemkívánatos gyógyszerhatások normál dózisokon alkalmazott gyógyszerekkel szembeni, nem szándékolt és káros válaszreakciók; a kórházi felvételek és a kórházi morbiditás jelentős hányadáért felelősek. A farmakogenomika azt vizsgálja, hogyan befolyásolja a gyógyszer-metabolizmust, -transzportot, a célstruktúrákat és az immunfelismerést szabályozó gének örökletes változatossága azt, hogy kik fejlesztenek ki ilyen reakciókat; genetikai magyarázatot nyújtva egyes, korábban megjósolhatatlannak tartott reakciókra.

Definition

A nemkívánatos gyógyszerhatások és a farmakogenomika tudománya vizsgálja, hogyan járul hozzá a genetikai változatosság a gyógyszerekkel szembeni káros, nem szándékolt válaszreakciókhoz; magában foglalja a dózisfüggő (A típusú) és az idioszkrátiás, illetve immunközvetített (B típusú) reakciókat, valamint a kockázatukat befolyásoló örökletes tényezőket.

Scope

E terület a gyógyszerbiztonság és az emberi genetika metszéspontjára orientálja az olvasót: a nemkívánatos gyógyszerhatások terhe és osztályozása, a súlyos immunközvetített reakciókra hajlamosító HLA-allélek, a kitettséget és hatást módosító farmakokinetikai és farmakodinámiás génváltozatok, idioszkrátiás reakciók, genotípus által modulált gyógyszer-kölcsönhatások, valamint a kémiailag reaktív metabolitok szerepe. Referencia-oktatási áttekintés arról, hogyan járulnak hozzá a genetikai tényezők a gyógyszer-toxicitáshoz; nem tekinthető felírási útmutatónak vagy egyéni betegellátási iránymutatásnak.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Mely nemkívánatos gyógyszerhatásoknak van azonosítható genetikai alapja, és melyek maradnak magyarázat nélkül?
• Hogyan növelik a HLA-allélek és a gyógyszer-metabolizáló enzim változatai az egyes reakciók kockázatát?
• Mikor segíthet a genetikai információ érdemben elkülöníteni a dózisfüggő toxicitást az idioszkrátiástól?
• Hogyan kapcsolják össze a reaktív metabolitok és az immunaktiváció a genotípust a klinikai ártalmakkal?

Key concepts

• A típusú (dózisfüggő) és B típusú (idioszkrátiás) nemkívánatos reakciók
• Farmakokinetikai és farmakodinámiás genetikai változatosság
• HLA-asszociált immunközvetített reakciók
• Reaktív metabolit képződés és bioaktiváció
• Genotípus által modulált gyógyszer-kölcsönhatások
• Prediktív genetikai szűrés és klinikai megvalósítás

Mechanisms

A nemkívánatos gyógyszerhatásokhoz való genetikai hozzájárulás több útvonalon keresztül érvényesül. A gyógyszer-metabolizáló enzimek és transzporterek változatai megváltoztatják a szisztémás kitettséget: a gyenge metabolizálók felhalmozzák az anyavegyületet vagy aktív metabolitjait, és koncentrációfüggő toxicitást fejlesztenek ki, míg az ultragyors metabolizálók túlzott mennyiségű aktív metabolitot termelhetnek. A gyógyszer célstruktúráiban lévő változatok módosítják a farmakodinámiás érzékenységet. Egy elkülönülő immunút olyan humán leukocita-antigén (HLA) alléleket foglal magában, amelyek specifikus gyógyszereket vagy metabolitjaikat mutatják be a T-sejteknek, súlyos túlérzékenységi reakciót kiváltva. Sok súlyos reakció ráadásul a gyógyszer kémiailag reaktív metabolittá való bioaktivációjától is függ, amely fehérjékkel haptenál vagy oxidatív stresszt okoz, összekapcsolva a metabolizmust, az immunfelismerést és a szövetkárosodást.

Clinical relevance

A nemkívánatos gyógyszerhatások a betegkárosodás fontos és részben megelőzhető okát képezik, a farmakogenomikai ismeretek pedig egyes, korábban idioszkrátiásnak minősített reakciókat genetikailag megjósolhatóvá tesznek újra. Ez a terület segít az olvasóknak megérteni, miért vannak egyes betegek magasabb genetikai kockázatnak kitéve, és hogyan keletkeznek és értékelendők a prediktív szűrési adatok; leírja a mechanizmusokat és bizonyítékokat, és nem helyettesítheti a klinikai ítélőképességet, a felírási döntéseket vagy az egyénre szabott ellátást.

Epidemiology

A nemkívánatos gyógyszerhatások gyakoriak: egy nagy angliai prospektív vizsgálat a kórházi felvételek közel 1/16-át tulajdonította nemkívánatos gyógyszerhatásnak, amelyek többsége legalább részben elkerülhetőnek minősült. A genetikailag meghatározott súlyos reakciók — mint az abakavir-túlérzékenység vagy a karbamazepin okozta súlyos bőrreakciók — egyedileg ritkábbak, de magas morbiditással és mortalitással járnak; a releváns kockázati allélek prevalenciája lősi populációk között nagymértékben eltérhet.

Evidence & guidelines

E terület bizonyítékanyaga a nemkívánatos reakciók összesített terhének prospektív kohorszbecsléseitől a randomizált szűrővizsgálatokig terjed, mint a PREDICT-1, amely igazolta, hogy a HLA-B*57:01 prospektív szűrése csökkentette az abakavir-túlérzékenységet. A Klinikai Farmakogenomikai Megvalósítási Konzorcium (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) lektorált iránymutatásokat tesz közzé, amelyek a verifikált gén-gyógyszer összefüggéseket strukturált ajánlásokba ültetik át, bemutatva, hogyan kerülnek a genetikai eredmények a gyakorlathoz közelebb, miközben az egyéni tanácsadás e kereteken kívül marad.

History

Annak felismerése, hogy bizonyos gyógyszerreakciók öröklöttek, a huszadik század közepének farmakogenetikájából nőtt ki; a gyógyszerbiztonságot modern módon fúzionáló fejlődés azonban a 2000-es évek genomszintű és HLA-asszociációs tanulmányaival következett be. A HLA-B*57:01 azonosítása az abakavir-túlérzékenységhez és a HLA-B*15:02 a karbamazepin okozta Stevens–Johnson-szindrómához, amelyet a PREDICT-1 szűrővizsgálat igazolt, megalapozta, hogy a genetikai vizsgálat megelőzhet specifikus súlyos reakciókat, és katalizálta a megvalósítási iránymutatások kidolgozását.

Debates

Milyen széleskörűen kellene alkalmazni a felírás előtti genetikai szűrést?

A szűrés néhány nagy hatású gén-gyógyszer pár esetén költséghatékony és ajánlott, de számos összefüggésre való kiterjesztése kérdéseket vet fel a prediktív értékkel, az ősi allélek populációk közötti elterjedtségével és a megvalósítás költségeivel kapcsolatban.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Minden nemkívánatos gyógyszerhatás genetikai?

Nem. Sok reakció dózisfüggő, vagy az életkortól, szervfunkciótól és egyidejű gyógyszerektől függ. A farmakogenomika az egyik jelentős részhalmazát magyarázza, különösen egyes súlyos immunközvetített és metabolizmussal összefüggő reakciókét, de a hozzájáruló tényezők egyike csupán.

Miben különbözik itt a farmakogenomika a farmakogenetikától?

A farmakogenetika hagyományosan egyetlen gén gyógyszerválaszra gyakorolt hatásával foglalkozik, míg a farmakogenomika genomszintű nézőpontot alkalmaz; a nemkívánatos reakciók kontextusában a két fogalmat gyakran felváltva használják annak leírására, hogyan befolyásolja az örökletes változatosság a gyógyszer-toxicitást.