विन्का एल्कलॉइड्स: क्रियाविधि और विषाक्तता

विन्का एल्कलॉइड्स पादप-व्युत्पन्न एंटीनियोप्लास्टिक एजेंट हैं, जो मूल रूप से मेडागास्कर पेरीविंकल (कैथारेन्थस रोजियस) से पृथक किए गए थे, जो ट्यूबलिन से बंधते हैं और माइक्रोट्यूब्यूल्स को अस्थिर करते हैं। माइटोटिक स्पिंडल की गतिशीलता को दबाकर वे विभाजित कोशिकाओं को रोकते हैं, और न्यूरोनल माइक्रोट्यूब्यूल्स पर उनकी क्रिया उनकी विशिष्ट खुराक-सीमित न्यूरोटॉक्सिसिटी का आधार है।

Definition

विन्का एल्कलॉइड्स माइक्रोट्यूब्यूल-अस्थिर करने वाली एंटीनियोप्लास्टिक दवाएं हैं जो ट्यूबलिन के विन्का डोमेन से बंधती हैं, माइक्रोट्यूब्यूल असेंबली और गतिशीलता को दबाती हैं, और कोशिकाओं को माइटोसिस में अवरुद्ध करती हैं; एक्सोनल माइक्रोट्यूब्यूल्स का उनका विघटन उनकी खुराक-सीमित न्यूरोपैथी का आधार है।

Scope

यह विषय उस क्रियाविधि को शामिल करता है जिसके द्वारा विन्का एल्कलॉइड्स विन्का साइट पर ट्यूबलिन से बंधते हैं और माइक्रोट्यूब्यूल्स को डीपॉलीमराइज़ या अस्थिर करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप माइटोटिक अरेस्ट होता है, और विषाक्तता पैटर्न (विशेष रूप से परिधीय न्यूरोपैथी) जो गैर-विभाजित कोशिकाओं में माइक्रोट्यूब्यूल-निर्भर कार्यों को बाधित करने से उत्पन्न होता है। यह एक क्रियाविधि-और-विषाक्तता संदर्भ है, न कि एक प्रिस्क्राइबिंग गाइड।

Core questions

• ट्यूबलिन पर विन्का एल्कलॉइड्स कहाँ बंधते हैं, और यह माइक्रोट्यूब्यूल्स को कैसे अस्थिर करता है?
• माइक्रोट्यूब्यूल अस्थिरता कोशिकाओं को माइटोसिस में क्यों रोकती है न कि किसी अन्य चरण में?
• परिधीय न्यूरोपैथी इस वर्ग की विशिष्ट खुराक-सीमित विषाक्तता क्यों है?
• बदला हुआ ट्यूबलिन या दवा का बहिर्वाह प्रतिरोध में कैसे योगदान देता है?

Key concepts

• ट्यूबलिन पर विन्का बाइंडिंग डोमेन
• माइक्रोट्यूब्यूल अस्थिरता/डीपॉलीमराइजेशन
• माइक्रोट्यूब्यूल गतिशील अस्थिरता का दमन
• माइटोटिक अरेस्ट और स्पिंडल असेंबली चेकपॉइंट
• एक्सोनल परिवहन और परिधीय न्यूरोपैथी
• प्रतिरोध में ट्यूबलिन आइसोटाइप परिवर्तन और दवा का बहिर्वाह

Mechanisms

विन्का एल्कलॉइड्स विन्का साइट पर बीटा-ट्यूबलिन से बंधते हैं, जो टैक्सैन साइट से अलग है, और बढ़ते माइक्रोट्यूब्यूल सिरों पर ट्यूबलिन के जुड़ने को रोकते हैं। उच्च सांद्रता पर वे डीपॉलीमराइजेशन को बढ़ावा देते हैं, लेकिन कम सांद्रता पर भी वे स्पिंडल माइक्रोट्यूब्यूल्स की गतिशील अस्थिरता को दबाते हैं, जो गुणसूत्र गति को अवरुद्ध करने और स्पिंडल असेंबली चेकपॉइंट के माध्यम से कोशिकाओं को माइटोसिस में रोकने के लिए पर्याप्त है (जॉर्डन और विल्सन, 2004; डूमोंटेट और सिकिक, 1999)। क्योंकि माइक्रोट्यूब्यूल्स परिधीय न्यूरॉन्स में एक्सोनल परिवहन का भी समर्थन करते हैं, वही क्रियाविधि इस वर्ग की विशिष्ट परिधीय न्यूरोपैथी उत्पन्न करती है (डूमोंटेट और सिकिक, 1999)। ट्यूबलिन आइसोटाइप अभिव्यक्ति में परिवर्तन और पी-ग्लाइकोप्रोटीन जैसे ट्रांसपोर्टरों द्वारा दवा के बढ़े हुए बहिर्वाह के माध्यम से प्रतिरोध उत्पन्न हो सकता है (कवल्लारिस, 2010)।

Clinical relevance

विन्का एल्कलॉइड्स कई कैंसर में स्थापित साइटोटॉक्सिक एजेंट हैं, और उनकी ट्यूबलिन क्रियाविधि को समझना उनके एंटीट्यूमर प्रभाव और उनकी विशिष्ट न्यूरोटॉक्सिसिटी दोनों की व्याख्या करता है। यह प्रविष्टि संदर्भ स्तर पर क्रियाविधि और विषाक्तता का वर्णन करती है; यह खुराक या व्यक्तिगत उपचार सलाह प्रदान नहीं करती है, और ये एजेंट केवल विशेषज्ञ ऑन्कोलॉजी देखभाल के तहत अंतःशिरा मार्गों से प्रशासित किए जाते हैं।

Evidence & guidelines

क्रियाविधि और विषाक्तता सारांश माइक्रोट्यूब्यूल-लक्ष्यीकरण दवाओं और एंटीट्यूबलिन प्रतिरोध की आधिकारिक समीक्षाओं पर आधारित है (जॉर्डन और विल्सन, 2004; डूमोंटेट और सिकिक, 1999; कवल्लारिस, 2010)। विशिष्ट विन्का एल्कलॉइड्स के लिए नैदानिक ​​प्रशासन और सुरक्षा प्रथाएं ऑन्कोलॉजी दिशानिर्देशों द्वारा नियंत्रित होती हैं जो इस क्रियाविधि विषय के दायरे से बाहर हैं।

History

विनब्लास्टिन और विन्क्रिस्टिन को बीसवीं सदी के मध्य में मेडागास्कर पेरीविंकल से अलग किया गया था, जबकि शोधकर्ता पौधे के असंबंधित गुणों की जांच कर रहे थे, और उनकी एंटीट्यूमर गतिविधि को बाद में ट्यूबलिन से बंधने और माइटोटिक स्पिंडल को बाधित करने से जोड़ा गया, जिससे ट्यूबलिन को कीमोथेरेपी लक्ष्य के रूप में स्थापित किया गया (जॉर्डन और विल्सन, 2004)।

Key figures

• Mary Ann Jordan
• Leslie Wilson
• Charles Dumontet
• Maria Kavallaris

Seminal works

• jordan-wilson-2004
• dumontet-sikic-1999

Frequently asked questions

यदि दोनों माइक्रोट्यूब्यूल्स को लक्षित करते हैं तो विन्का एल्कलॉइड्स टैक्सैन से कैसे भिन्न होते हैं?

विन्का एल्कलॉइड्स विन्का साइट से बंधते हैं और माइक्रोट्यूब्यूल्स को अस्थिर करते हैं (डीपॉलीमराइजेशन का पक्ष लेते हुए), जबकि टैक्सैन एक अलग साइट से बंधते हैं और माइक्रोट्यूब्यूल्स को स्थिर करते हैं; हालांकि, दोनों स्पिंडल की गतिशीलता को दबाते हैं जिसकी उसे आवश्यकता होती है और कोशिकाओं को माइटोसिस में रोकते हैं।

विन्का एल्कलॉइड्स परिधीय न्यूरोपैथी का कारण क्यों बनते हैं?

परिधीय तंत्रिकाएं माइक्रोट्यूब्यूल-आधारित एक्सोनल परिवहन पर निर्भर करती हैं, इसलिए एक दवा जो उन लंबी न्यूरॉन्स में माइक्रोट्यूब्यूल्स को बाधित करती है, परिवहन को बाधित करती है और संवेदी और मोटर न्यूरोपैथी उत्पन्न करती है जो आमतौर पर इन एजेंटों की खुराक को सीमित करती है।