ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर बीटा सिग्नलिंग

ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर बीटा (TGF-बीटा) मार्ग SMAD प्रोटीन के माध्यम से एक बाह्यकोशिकीय लिगैंड को एक नाभिकीय प्रतिलेखन प्रतिक्रिया में परिवर्तित करता है। लिगैंड बंधन रिसेप्टर सेरीन/थ्रेओनीन किनेसेस की एक जोड़ी को सक्रिय करता है जो रिसेप्टर-विनियमित SMADs को फॉस्फोराइलेट करता है; ये एक सामान्य SMAD के साथ जुड़ते हैं, नाभिक में प्रवेश करते हैं, और उन जीनों को विनियमित करते हैं जो वृद्धि अवरोध, विभेदन और बाह्यकोशिकीय-मैट्रिक्स उत्पादन को नियंत्रित करते हैं।

Definition

TGF-बीटा सिग्नलिंग एक ऐसा मार्ग है जिसमें TGF-बीटा परिवार के लिगैंड टाइप II और टाइप I रिसेप्टर सेरीन/थ्रेओनीन किनेसेस को इकट्ठा करते हैं; सक्रिय टाइप I रिसेप्टर रिसेप्टर-विनियमित SMADs को फॉस्फोराइलेट करता है, जो सामान्य-मध्यस्थ SMAD4 के साथ जटिल बनाते हैं, नाभिक में स्थानांतरित होते हैं, और अन्य कारकों के सहयोग से लक्ष्य जीनों के प्रतिलेखन को विनियमित करते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि TGF-बीटा लिगैंड-रिसेप्टर मॉड्यूल, SMAD सक्रियण और नाभिकीय-परिवहन चक्र, मार्ग द्वारा नियंत्रित संदर्भ-निर्भर जीन कार्यक्रम, और रोग में इसकी दोहरी भूमिकाओं को शामिल करती है। यह तंत्र पर संदर्भ सामग्री है, न कि नैदानिक मार्गदर्शन।

Core questions

• एक सेरीन/थ्रेओनीन-किनेज रिसेप्टर नाभिक को संकेत कैसे प्रसारित करता है?
• संकेत ले जाने में SMAD प्रोटीन की क्या भूमिका है?
• एक ही मार्ग विभिन्न संदर्भों में विपरीत परिणाम कैसे उत्पन्न करता है?
• TGF-बीटा ट्यूमर सप्रेसर और ट्यूमर प्रमोटर दोनों के रूप में क्यों कार्य कर सकता है?

Key concepts

• TGF-बीटा सुपरफैमिली लिगैंड्स
• टाइप I और टाइप II रिसेप्टर सेरीन/थ्रेओनीन किनेसेस
• रिसेप्टर-विनियमित SMADs (R-SMADs)
• सामान्य-मध्यस्थ SMAD4
• SMAD नाभिकीय स्थानांतरण और सहकारक
• संदर्भ-निर्भर प्रतिलेखन आउटपुट
• विकास अवरोध और बाह्यकोशिकीय-मैट्रिक्स विनियमन

Mechanisms

एक TGF-बीटा लिगैंड टाइप II और टाइप I रिसेप्टर सेरीन/थ्रेओनीन किनेसेस को एक साथ लाता है; लगातार सक्रिय टाइप II रिसेप्टर टाइप I रिसेप्टर को फॉस्फोराइलेट और सक्रिय करता है, जो बदले में रिसेप्टर-विनियमित SMADs को फॉस्फोराइलेट करता है। ये R-SMADs सामान्य-मध्यस्थ SMAD4 के साथ जुड़ते हैं, नाभिक में जमा होते हैं, और अन्य प्रतिलेखन कारकों और सहकारकों के साथ मिलकर DNA को बांधते हैं ताकि लक्ष्य जीनों को विनियमित किया जा सके (Shi & Massague, 2003)। वास्तविक जीन कार्यक्रम अत्यधिक संदर्भ-निर्भर होता है, जो किसी दिए गए कोशिका में मौजूद भागीदार कारकों और क्रोमेटिन स्थिति द्वारा आकार लेता है, यही कारण है कि TGF-बीटा एक सेटिंग में वृद्धि अवरोध और दूसरी में बहुत अलग प्रतिक्रियाएं उत्पन्न कर सकता है (Massague, 2012)। मार्ग को कई स्तरों पर विनियमित किया जाता है, जिसमें निरोधात्मक SMADs शामिल हैं जो नकारात्मक प्रतिक्रिया प्रदान करते हैं।

Clinical relevance

TGF-बीटा सिग्नलिंग की कैंसर में एक अच्छी तरह से वर्णित दोहरी भूमिका है, जो प्रारंभिक ट्यूमर वृद्धि को रोकती है फिर बाद में आक्रमण और प्रतिरक्षा से बचने को बढ़ावा देती है, और यह ऊतक फाइब्रोसिस का एक प्रमुख चालक है (Massague, 2012)। यह प्रविष्टि उन संघों को संदर्भ पृष्ठभूमि के रूप में प्रस्तुत करती है और नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यह मार्ग जैव रासायनिक, संरचनात्मक और आनुवंशिक अध्ययनों के माध्यम से स्थापित किया गया है जो प्रमुख समीक्षाओं में संश्लेषित किए गए हैं और यह नैदानिक दिशानिर्देशों का विषय होने के बजाय संदर्भ विज्ञान है। उद्धृत समीक्षाएं आम सहमति तंत्र और इसके रोग लिंक का प्रतिनिधित्व करती हैं।

History

TGF-बीटा का नाम संस्कृति में कुछ कोशिकाओं को बदलने में सक्षम कारक के रूप में इसकी प्रारंभिक पहचान के लिए रखा गया था, लेकिन बाद में इसके रिसेप्टर्स को सेरीन/थ्रेओनीन किनेसेस पाया गया, जो सिग्नलिंग रिसेप्टर्स के लिए एक असामान्य वर्ग है। 1990 के दशक में SMAD प्रोटीन की खोज ने यह खुलासा किया कि रिसेप्टर्स नाभिक से कैसे जुड़ते हैं और आज उपयोग किए जाने वाले रिसेप्टर-से-SMAD-से-प्रतिलेखन ढांचे को स्थापित किया।

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

SMAD प्रोटीन क्या हैं?

SMADs TGF-बीटा मार्ग के अंतःकोशिकीय संदेशवाहक हैं: रिसेप्टर-विनियमित SMADs सक्रिय रिसेप्टर पर फॉस्फोराइलेट होते हैं, फिर SMAD4 के साथ जुड़ते हैं और प्रतिलेखन को विनियमित करने के लिए नाभिक में चले जाते हैं।

TGF-बीटा को कैंसर में विपरीत प्रभाव डालने वाला क्यों बताया गया है?

इसका परिणाम कोशिकीय संदर्भ पर निर्भर करता है; प्रारंभिक चरणों में यह कोशिका वृद्धि को रोकने की प्रवृत्ति रखता है, जबकि उन्नत ट्यूमर में यह आक्रमण और प्रतिरक्षा से बचने को बढ़ावा दे सकता है, इसलिए एक ही संकेत विपरीत परिणाम देता है।