Wnt और बीटा-कैटनिन सिग्नलिंग

कैनोनिकल Wnt पाथवे बीटा-कैटनिन की स्थिरता को विनियमित करके जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। Wnt सिग्नल के बिना, बीटा-कैटनिन लगातार निम्नीकृत होता रहता है; जब Wnt अपने रिसेप्टर्स से जुड़ता है, तो निम्नीकरण तंत्र बंद हो जाता है, बीटा-कैटनिन जमा हो जाता है और नाभिक में प्रवेश करता है, जहाँ यह TCF/LEF कारकों के साथ मिलकर उन जीनों को सक्रिय करता है जो विकास, स्टेम-सेल नवीकरण और ऊतक समस्थापन को नियंत्रित करते हैं।

Definition

Wnt/बीटा-कैटनिन सिग्नलिंग एक पाथवे है जिसमें Wnt लिगैंड्स फ्रिज़ल्ड (Frizzled) और LRP सह-रिसेप्टर्स से जुड़कर एक साइटोप्लाज्मिक विनाश कॉम्प्लेक्स को रोकते हैं, जिससे बीटा-कैटनिन निम्नीकरण से बच निकलता है, जमा होता है, नाभिक में प्रवेश करता है, और लक्ष्य जीनों को विनियमित करने के लिए TCF/LEF प्रतिलेखन कारकों के साथ कार्य करता है।

Scope

यह प्रविष्टि उस विनाश कॉम्प्लेक्स को कवर करती है जो बीटा-कैटनिन के स्तर को कम रखता है, Wnt लिगैंड बंधन इसे कैसे रोकता है, TCF/LEF प्रतिलेखन कारकों के साथ नाभिकीय साझेदारी, और विकास और कैंसर में विनियमन की गड़बड़ी के परिणाम। यह तंत्र पर संदर्भ सामग्री है, नैदानिक मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• Wnt सिग्नल की अनुपस्थिति में बीटा-कैटनिन को कम कैसे रखा जाता है?
• Wnt बंधन विनाश कॉम्प्लेक्स को कैसे बंद करता है?
• एक ही प्रोटीन कोशिका-कोशिका जंक्शनों और प्रतिलेखन दोनों में कैसे कार्य करता है?
• बीटा-कैटनिन को स्थिर करने वाले उत्परिवर्तन कैंसर को क्यों बढ़ावा देते हैं?

Key concepts

• बीटा-कैटनिन विनाश कॉम्प्लेक्स (APC, एक्सिन, GSK-3beta)
• फ्रिज़ल्ड (Frizzled) और LRP5/6 सह-रिसेप्टर्स
• विनियमित बीटा-कैटनिन स्थिरता
• TCF/LEF डीएनए-बाइंडिंग भागीदार
• स्टेम-सेल रखरखाव और स्व-नवीकरण
• APC हानि और संवैधानिक Wnt सक्रियण
• बीटा-कैटनिन की दोहरी संरचनात्मक और सिग्नलिंग भूमिकाएँ

Mechanisms

Wnt की अनुपस्थिति में, APC, एक्सिन (Axin), और किनेज GSK-3beta युक्त एक विनाश कॉम्प्लेक्स बीटा-कैटनिन का फॉस्फोराइलेशन करता है और इसे प्रोटीसोमल निम्नीकरण के लिए लक्षित करता है, जिससे इसका स्तर कम रहता है। जब Wnt फ्रिज़ल्ड (Frizzled) और LRP5/6 सह-रिसेप्टर से जुड़ता है, तो कॉम्प्लेक्स को झिल्ली में भर्ती किया जाता है और बाधित किया जाता है, जिससे बीटा-कैटनिन निम्नीकरण से बच निकलता है और जमा हो जाता है। फिर यह नाभिक में प्रवेश करता है और TCF/LEF प्रतिलेखन कारकों से जुड़ता है, उन्हें Wnt लक्ष्य जीनों के दमनकर्ताओं से सक्रियकर्ताओं में परिवर्तित करता है (Clevers, 2006)। यह पाथवे विकास, स्टेम-सेल नवीकरण और ऊतक समस्थापन के लिए केंद्रीय है, और इसका विघटन रोग का एक प्रमुख चालक है (Clevers & Nusse, 2012)। बीटा-कैटनिन की आसंजन जंक्शनों (adherens junctions) पर एक अलग संरचनात्मक भूमिका भी है, जो कैडरिन (cadherins) को साइटोस्केलेटन से जोड़ती है, जो इसकी प्रतिलेखन भूमिका से वैचारिक रूप से भिन्न है (Halbleib & Nelson, 2006)।

Clinical relevance

APC को निष्क्रिय करने वाले या बीटा-कैटनिन को स्थिर करने वाले उत्परिवर्तन संवैधानिक Wnt-लक्ष्य जीन अभिव्यक्ति का कारण बनते हैं और कोलोरेक्टल और अन्य कैंसर की एक पहचान हैं, जबकि स्टेम कोशिकाओं में पाथवे की भूमिका ऊतक पुनर्जनन में इसके महत्व को रेखांकित करती है (Clevers & Nusse, 2012)। यह प्रविष्टि पृष्ठभूमि के रूप में उन संघों का सारांश प्रस्तुत करती है और नैदानिक या उपचार मार्गदर्शन प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

यह पाथवे प्रमुख समीक्षाओं में संश्लेषित विकासात्मक-आनुवंशिक और जैव रासायनिक अध्ययनों पर आधारित है और नैदानिक दिशानिर्देशों का विषय होने के बजाय संदर्भ विज्ञान है। उद्धृत समीक्षाएं आम सहमति तंत्र और इसके रोग लिंक का प्रतिनिधित्व करती हैं।

History

यह पाथवे कैंसर आनुवंशिकी के अभिसरण से उभरा, जहाँ Wnt जीन को माउस स्तन-ट्यूमर प्रोटो-ऑन्कोजीन के रूप में पाया गया, और ड्रोसोफिला (Drosophila) में विकासात्मक आनुवंशिकी, जहाँ इसके खंड-ध्रुवीयता समकक्ष को चित्रित किया गया था। बीटा-कैटनिन, विनाश कॉम्प्लेक्स, और TCF/LEF भागीदारों की पहचान ने इन धाराओं को कैनोनिकल Wnt पाथवे में एकीकृत किया।

Key figures

• Hans Clevers
• Roel Nusse
• Harold Varmus
• W. James Nelson

Seminal works

• clevers-2006
• clevers-2012

Frequently asked questions

बीटा-कैटनिन को स्थिरता-नियंत्रित सिग्नल क्यों कहा जाता है?

सिग्नल यह नहीं बदलता कि कितना बीटा-कैटनिन बनता है, बल्कि यह कितनी तेजी से नष्ट होता है; विनाश को बंद करने से यह जमा हो जाता है और नाभिक तक पहुँच जाता है, इसलिए इसका स्तर पाथवे का परिणाम होता है।

क्या बीटा-कैटनिन केवल एक प्रतिलेखन कारक भागीदार के रूप में कार्य करता है?

नहीं। बीटा-कैटनिन की कोशिका-कोशिका आसंजन जंक्शनों (adherens junctions) पर एक संरचनात्मक भूमिका भी है, जो कैडरिन (cadherins) को साइटोस्केलेटन से जोड़ती है, जो Wnt-प्रेरित प्रतिलेखन में इसकी भूमिका से अलग है।