नॉच सिग्नलिंग

नॉच सिग्नलिंग पड़ोसी कोशिकाओं के बीच एक अल्पकालिक संचार प्रणाली है जिसमें एक कोशिका पर झिल्ली-बद्ध लिगैंड (membrane-bound ligand) एक आसन्न कोशिका पर नॉच रिसेप्टर (Notch receptor) को सक्रिय करता है। सक्रियण से रिसेप्टर का विखंडन होता है और इसके इंट्रासेलुलर डोमेन (intracellular domain) का विमोचन होता है, जो नाभिक तक जाता है और सीधे प्रतिलेखन (transcription) को नियंत्रित करता है, जिससे नॉच कोशिका-संपर्क घटना से जीन अभिव्यक्ति तक एक आश्चर्यजनक रूप से सीधा मार्ग बन जाता है।

Definition

नॉच सिग्नलिंग एक जक्स्टाक्राइन (juxtacrine) मार्ग है जिसमें एक संकेत-प्रेषक कोशिका पर एक ट्रांसमेम्ब्रेन लिगैंड (transmembrane ligand) एक पड़ोसी कोशिका पर नॉच रिसेप्टर को संलग्न करता है, जो अनुक्रमिक प्रोटीयोलाइटिक विखंडन (proteolytic cleavages) को ट्रिगर करता है जो नॉच इंट्रासेलुलर डोमेन (NICD) को मुक्त करता है; NICD नाभिक में प्रवेश करता है और लक्ष्य जीनों पर एक प्रतिलेखन सक्रियक कॉम्प्लेक्स (transcriptional activator complex) बनाता है।

Scope

यह प्रविष्टि लिगैंड-रिसेप्टर इंटरैक्शन, नॉच इंट्रासेलुलर डोमेन को मुक्त करने वाले विनियमित प्रोटीयोलाइसिस (regulated proteolysis), एक प्रतिलेखन नियामक के रूप में इसकी क्रिया, और विकास और रोग में मार्ग की भूमिकाओं को शामिल करती है। यह तंत्र पर संदर्भ सामग्री है, नैदानिक मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• प्रत्यक्ष कोशिका-से-कोशिका संपर्क एक नाभिकीय संकेत कैसे उत्पन्न करता है?
• सक्रियण में विनियमित प्रोटीयोलाइसिस की क्या भूमिका है?
• नॉच पड़ोसी कोशिकाओं के बीच कोशिका-भाग्य निर्णयों को कैसे संचालित करता है?
• एक ही मार्ग विभिन्न ऊतकों में ऑन्कोजेनिक (oncogenic) या ट्यूमर-दमनकारी (tumour-suppressive) के रूप में क्यों कार्य कर सकता है?

Key concepts

• जक्स्टाक्राइन (कोशिका-संपर्क) सिग्नलिंग
• नॉच रिसेप्टर्स और डीएसएल लिगैंड्स
• विनियमित इंट्रा-मेम्ब्रेन प्रोटीयोलाइसिस
• गामा-सेक्रेटेज विखंडन
• नॉच इंट्रासेलुलर डोमेन (NICD)
• CSL/RBP-J प्रतिलेखन कॉम्प्लेक्स
• पार्श्व अवरोध और कोशिका-भाग्य विकल्प

Mechanisms

एक कोशिका पर डीएसएल (DSL) परिवार का एक ट्रांसमेम्ब्रेन लिगैंड एक पड़ोसी कोशिका पर नॉच रिसेप्टर को बांधता है। लिगैंड का जुड़ाव, जो अक्सर यांत्रिक खिंचाव से जुड़ा होता है, रिसेप्टर को क्रमिक प्रोटीयोलाइटिक विखंडन के लिए उजागर करता है, अंतिम गामा-सेक्रेटेज कॉम्प्लेक्स (gamma-secretase complex) द्वारा किया जाता है, जो नॉच इंट्रासेलुलर डोमेन (NICD) को झिल्ली से मुक्त करता है। NICD नाभिक में स्थानांतरित होता है और सह-सक्रियकों के साथ CSL/RBP-J डीएनए-बाइंडिंग प्रोटीन (DNA-binding protein) को बांधता है, एक दमनकारी कॉम्प्लेक्स को नॉच लक्ष्य जीनों के एक सक्रियक में परिवर्तित करता है (Kopan & Ilagan, 2009)। क्योंकि सक्रियण रिसेप्टर का उपभोग करता है, प्रतिक्रिया स्वाभाविक रूप से क्षणिक होती है और चल रहे कोशिका संपर्क से कसकर बंधी होती है। यह मार्ग कई विकासात्मक संदर्भों में भाग्य के निर्णयों को नियंत्रित करने के लिए संकेतों को एकीकृत करता है (Artavanis-Tsakonas et al., 1999)।

Clinical relevance

नॉच घटक कई कैंसर में उत्परिवर्तित होते हैं, जहां मार्ग ऊतक संदर्भ के आधार पर सक्रिय या दमनकारी हो सकता है, और विरासत में मिले नॉच उत्परिवर्तन विकासात्मक और संवहनी विकारों का कारण बनते हैं (Artavanis-Tsakonas et al., 1999)। यह प्रविष्टि पृष्ठभूमि ज्ञान के रूप में उन संघों का सारांश प्रस्तुत करती है और निदान या उपचार का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

नॉच जीव विज्ञान विकासात्मक आनुवंशिकी, जैव रसायन और संरचनात्मक अध्ययनों के माध्यम से स्थापित किया गया है, जिसका सारांश आधिकारिक समीक्षाओं में दिया गया है, और यह नैदानिक दिशानिर्देशों का विषय होने के बजाय संदर्भ विज्ञान है। उद्धृत समीक्षाएं आम सहमति तंत्र का प्रतिनिधित्व करती हैं।

History

नॉच जीन का वर्णन सबसे पहले ड्रोसोफिला (Drosophila) में किया गया था, जहां आंशिक क्षति से पंखों के किनारों में नॉच (notched) उत्पन्न हुए थे, और दशकों के आनुवंशिक कार्य ने कोशिका-भाग्य निर्णयों में इसकी भूमिका स्थापित की। आणविक अध्ययनों ने तब रिसेप्टर्स, लिगैंड्स और प्रोटीयोलाइटिक सक्रियण तंत्र की पहचान की, जो नॉच के आधुनिक दृष्टिकोण में परिणत हुआ, जो एक विनियमित-प्रोटीयोलाइसिस मार्ग के रूप में सीधे प्रतिलेखन में योगदान देता है।

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

नॉच केवल स्पर्श करने वाली कोशिकाओं के बीच ही संकेत क्यों देता है?

लिगैंड और रिसेप्टर दोनों आसन्न कोशिकाओं की झिल्लियों में लंगर डाले हुए हैं, इसलिए सक्रियण के लिए प्रत्यक्ष भौतिक संपर्क की आवश्यकता होती है; यह एक जक्स्टाक्राइन संकेत है न कि एक विसरणीय संकेत।

नॉच इंट्रासेलुलर डोमेन क्या है?

यह नॉच रिसेप्टर का वह हिस्सा है जो सक्रियण पर झिल्ली से मुक्त हो जाता है और फिर लक्ष्य जीनों पर एक प्रतिलेखन-सक्रियण कॉम्प्लेक्स के हिस्से के रूप में नाभिक में कार्य करता है।