जीनोटॉक्सिसिटी और म्यूटाजेनिसिटी

जीनोटॉक्सिसिटी किसी रसायन की आनुवंशिक सामग्री को क्षति पहुँचाने की क्षमता है, और म्यूटाजेनिसिटी डीएनए अनुक्रम या संरचना में वंशानुगत परिवर्तन उत्पन्न करने की क्षमता है। जीनोटॉक्सिक रसायन — सीधे या उपापचयी सक्रियण के बाद — डीएनए एडक्ट्स बनाते हैं, स्ट्रैंड ब्रेक का कारण बनते हैं, या बेस को ऑक्सीकृत करते हैं; यदि यह क्षति मरम्मत से बच जाती है और प्रतिकृति के दौरान ठीक हो जाती है, तो यह एक उत्परिवर्तन बन जाती है, जो कार्सिनोजेनेसिस में एक महत्वपूर्ण प्रारंभिक घटना है।

Definition

जीनोटॉक्सिसिटी डीएनए और गुणसूत्रों को रासायनिक रूप से प्रेरित क्षति है; म्यूटाजेनिसिटी ऐसी क्षति का उपसमूह है जिसके परिणामस्वरूप जीनोम में स्थिर, वंशानुगत परिवर्तन होते हैं।

Scope

यह विषय बताता है कि रसायन डीएनए को कैसे क्षति पहुँचाते हैं, क्षति उत्परिवर्तन में कैसे परिवर्तित होती है, और जीनोटॉक्सिक और म्यूटाजेनिक क्षमता का पता लगाने के लिए उपयोग किए जाने वाले प्रमुख परख। यह रासायनिक विष विज्ञान के भीतर एक क्रियाविधिगत और पद्धतिगत संदर्भ है और नैदानिक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• किस रासायनिक तंत्र से विषाक्त पदार्थ डीएनए को क्षति पहुँचाते हैं?
• डीएनए क्षति एक निश्चित उत्परिवर्तन में कैसे परिवर्तित होती है, और मरम्मत की क्या भूमिका है?
• कौन से परख जीनोटॉक्सिक को गैर-जीनोटॉक्सिक रसायनों से अलग करते हैं?
• कार्सिनोजेनेसिस की बहुचरणीय प्रक्रिया से जीनोटॉक्सिसिटी कैसे संबंधित है?

Key concepts

• डीएनए एडक्ट्स और सहसंयोजक बंधन
• ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति (उदाहरण के लिए, 8-ऑक्सोगुआनिन)
• बिंदु उत्परिवर्तन और गुणसूत्र विपथन
• डीएनए मरम्मत और क्षति निर्धारण
• एमेस परीक्षण और बैक्टीरियल रिवर्स उत्परिवर्तन
• कॉमेट परख और माइक्रोन्यूक्लियस परीक्षण
• जीनोटॉक्सिक बनाम गैर-जीनोटॉक्सिक कार्सिनोजेन

Key theories

एडक्ट-टू-म्यूटेशन पाथवे

प्रतिक्रियाशील रसायन और उनके मेटाबोलाइट्स सहसंयोजक डीएनए एडक्ट्स बनाते हैं या बेस को ऑक्सीकृत करते हैं; यदि मरम्मत नहीं की जाती है, तो ये क्षति प्रतिकृति के दौरान गलत समावेश का कारण बनती हैं, जिससे एक उत्परिवर्तन ठीक हो जाता है जो कैंसर शुरू कर सकता है।

म्यूटाजेनिक तंत्र के रूप में ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति

प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियाँ 8-ऑक्सोगुआनिन जैसे बेस क्षति उत्पन्न करती हैं जो प्रतिकृति के दौरान गलत युग्मन करती हैं, ऑक्सीडेटिव तनाव और धातु के संपर्क को म्यूटाजेनेसिस और कार्सिनोजेनेसिस से जोड़ती हैं।

Mechanisms

जीनोटॉक्सिसिटी तब शुरू होती है जब एक प्रतिक्रियाशील रसायन, अक्सर उपापचयी सक्रियण के बाद, डीएनए के साथ परस्पर क्रिया करता है। इलेक्ट्रोफिलिक मेटाबोलाइट्स डीएनए बेस पर सहसंयोजक एडक्ट्स बनाते हैं; प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियाँ बेस और शुगर-फॉस्फेट बैकबोन को ऑक्सीकृत करती हैं, जिससे 8-ऑक्सोगुआनिन और स्ट्रैंड ब्रेक जैसी क्षति होती है। कोशिकाएँ इन क्षति को हटाने के लिए मरम्मत प्रणालियों — बेस-एक्सिशन, न्यूक्लियोटाइड-एक्सिशन, और अन्य — को तैनात करती हैं, लेकिन यदि क्षति एस चरण तक बनी रहती है तो यह गलत युग्मन का कारण बन सकती है और, एक बार कॉपी होने के बाद, एक निश्चित उत्परिवर्तन। ऑन्कोजीन और ट्यूमर-सप्रेसर जीनों में ऐसे उत्परिवर्तन कार्सिनोजेनेसिस में प्रारंभिक कदम हैं। आनुवंशिक विष विज्ञान परख की एक बैटरी के साथ इस क्षमता का मूल्यांकन करता है: बिंदु उत्परिवर्तन के लिए बैक्टीरियल रिवर्स-म्यूटेशन (एमेस) परीक्षण, स्ट्रैंड ब्रेक के लिए कॉमेट परख, और गुणसूत्र क्षति के लिए माइक्रोन्यूक्लियस परीक्षण। जीनोटॉक्सिक कार्सिनोजेन, जो प्रत्यक्ष डीएनए क्षति के माध्यम से कार्य करते हैं, और गैर-जीनोटॉक्सिक कार्सिनोजेन, जो अन्य तंत्रों के माध्यम से कैंसर को बढ़ावा देते हैं, के बीच एक व्यावहारिक अंतर किया जाता है।

Clinical relevance

दवाओं, खाद्य घटकों और पर्यावरणीय रसायनों के कैंसर के खतरे का मूल्यांकन करने के लिए जीनोटॉक्सिसिटी मूल्यांकन केंद्रीय है। यहां वर्णित तंत्र और परख खतरे की समझ और अध्ययन का समर्थन करते हैं; वे व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं हैं।

Evidence & guidelines

यहां संक्षेपित तंत्र डीएनए क्षति और मानक आनुवंशिक-विष विज्ञान विधियों की स्थापित समीक्षाओं पर आधारित हैं। नियामक जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षण अंतरराष्ट्रीय स्तर पर सामंजस्यपूर्ण परीक्षण दिशानिर्देशों का पालन करता है; यह प्रविष्टि उन विशिष्ट दिशानिर्देश प्रक्रियाओं को पुनरुत्पादित करने के बजाय क्रियाविधिगत समझ को व्यक्त करती है।

History

आनुवंशिक विष विज्ञान इस मान्यता से आकार लिया कि उत्परिवर्तन कार्सिनोजेनेसिस का आधार है। 1970 के दशक में ब्रूस एमेस द्वारा बैक्टीरियल उत्परिवर्तन परख की शुरुआत ने रासायनिक म्यूटाजेनिसिटी को कार्सिनोजेनिक क्षमता से जोड़ने वाली एक तीव्र जांच प्रदान की, जिससे इस क्षेत्र को उत्प्रेरित किया गया। बाद के काम ने डीएनए एडक्ट्स, ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति, और जीनोटॉक्सिक खतरे का पता लगाने के लिए इन-विट्रो और इन-विवो परख की एक व्यापक बैटरी को चित्रित किया।

Debates

क्या जीनोटॉक्सिक कार्सिनोजेन के लिए कोई सीमाएँ हैं?

क्या जीनोटॉक्सिक कार्सिनोजेन बिना किसी सीमा के कार्य करते हैं, जिसका अर्थ है किसी भी खुराक पर जोखिम, या क्या डीएनए मरम्मत व्यावहारिक सीमाएँ स्थापित करती है, यह जोखिम मूल्यांकन के लिए प्रमुख निहितार्थों के साथ एक विवादास्पद प्रश्न बना हुआ है।

Key figures

• Bruce Ames
• Marcus S. Cooke
• F. Peter Guengerich

Seminal works

• cooke-2003
• valko-2006
• guengerich-2008

Frequently asked questions

जीनोटॉक्सिसिटी और म्यूटाजेनिसिटी में क्या अंतर है?

जीनोटॉक्सिसिटी डीएनए या गुणसूत्रों को कोई भी रासायनिक रूप से प्रेरित क्षति है; म्यूटाजेनिसिटी डीएनए अनुक्रम में स्थिर, वंशानुगत परिवर्तन उत्पन्न करने का संकीर्ण गुण है। सभी म्यूटाजेन जीनोटॉक्सिक होते हैं, लेकिन सभी जीनोटॉक्सिक क्षति एक निश्चित उत्परिवर्तन नहीं बनती है।

जीनोटॉक्सिसिटी का परीक्षण कैसे किया जाता है?

परख की एक बैटरी का उपयोग किया जाता है, जिसमें जीन उत्परिवर्तन के लिए बैक्टीरियल एमेस परीक्षण, डीएनए स्ट्रैंड ब्रेक के लिए कॉमेट परख, और गुणसूत्र क्षति के लिए माइक्रोन्यूक्लियस परीक्षण शामिल हैं।