माइटोजन-सक्रिय प्रोटीन (MAP) काइनेज कैस्केड

माइटोजन-सक्रिय प्रोटीन (MAP) काइनेज कैस्केड संरक्षित त्रि-स्तरीय काइनेज मॉड्यूल होते हैं जो कोशिका-सतह रिसेप्टर्स से नाभिक और अन्य लक्ष्यों तक संकेतों को रिले करते हैं, जिससे प्रसार, विभेदन और तनाव अनुकूलन जैसी प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित किया जाता है। प्रत्येक मॉड्यूल में, एक अपस्ट्रीम काइनेज एक दूसरे काइनेज को सक्रिय करता है, जो बदले में टर्मिनल MAP काइनेज को सक्रिय करता है।

Definition

एक MAP काइनेज कैस्केड एक अनुक्रमिक सिग्नलिंग मॉड्यूल है जिसमें एक MAP काइनेज काइनेज काइनेज (MAPKKK) एक MAP काइनेज काइनेज (MAPKK) को फॉस्फोराइलेट और सक्रिय करता है, जो बदले में एक MAP काइनेज (MAPK) को थ्रेओनीन और टायरोसिन दोनों अवशेषों पर फॉस्फोराइलेट और सक्रिय करता है, जिससे एक अपस्ट्रीम सिग्नल को रिले और प्रवर्धित किया जाता है।

Scope

यह विषय त्रि-काइनेज मॉड्यूल की वास्तुकला, इसकी प्रमुख शाखाओं (जैसे ERK, JNK, और p38 पाथवे), यह कैसे रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज और Ras सहित अपस्ट्रीम संकेतों द्वारा चालू होता है, और यह क्या नियंत्रित करता है, को शामिल करता है। इसे सिग्नल ट्रांसडक्शन तंत्र के भीतर एक जैव रासायनिक और आणविक विषय के रूप में माना जाता है।

Core questions

• एक त्रि-स्तरीय काइनेज रिले आने वाले सिग्नल को कैसे प्रवर्धित और आकार देता है?
• विभिन्न MAP काइनेज शाखाएँ विभिन्न सेलुलर परिणाम कैसे उत्पन्न करती हैं?
• कैस्केड अपस्ट्रीम रिसेप्टर्स और छोटे GTPases द्वारा कैसे सक्रिय होता है?

Key concepts

• त्रि-काइनेज मॉड्यूल (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• ERK पाथवे
• JNK और p38 तनाव-सक्रिय पाथवे
• Ras और Raf
• दोहरा थ्रेओनीन/टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन
• स्कैफोल्ड प्रोटीन
• सिग्नल प्रवर्धन और विशिष्टता

Mechanisms

एक अपस्ट्रीम सिग्नल का सक्रियण, शास्त्रीय रूप से छोटे GTPase Ras के माध्यम से कार्य करने वाला एक रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज, Raf जैसे MAP काइनेज काइनेज काइनेज को भर्ती और सक्रिय करता है। यह काइनेज एक MAP काइनेज काइनेज (उदाहरण के लिए MEK) को फॉस्फोराइलेट करता है, जो तब टर्मिनल MAP काइनेज (उदाहरण के लिए ERK) को उसके सक्रियण लूप के भीतर एक थ्रेओनीन और एक टायरोसिन दोनों पर फॉस्फोराइलेट करके सक्रिय करता है। सक्रिय MAP काइनेज जीन अभिव्यक्ति को बदलने के लिए प्रतिलेखन कारकों सहित कई साइटोप्लाज्मिक और परमाणु सबस्ट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करता है। यह मॉड्यूल यीस्ट से लेकर मनुष्यों तक संरक्षित है और समानांतर शाखाओं में मौजूद है, जिसमें ERK पाथवे आमतौर पर वृद्धि कारकों पर प्रतिक्रिया करता है और JNK और p38 पाथवे तनाव और सूजन संकेतों पर प्रतिक्रिया करते हैं। स्कैफोल्ड प्रोटीन तीनों काइनेज को व्यवस्थित कर सकते हैं, सिग्नलिंग की गति और विशिष्टता को बढ़ा सकते हैं, जबकि फॉस्फेटेस प्रतिक्रिया को समाप्त करने के लिए सक्रियण फॉस्फोराइलेशन को उलट देते हैं।

Clinical relevance

क्योंकि MAP काइनेज पाथवे वृद्धि और अस्तित्व को नियंत्रित करते हैं, Ras, Raf और MEK जैसे घटक अक्सर कैंसर में परिवर्तित होते हैं और अनुमोदित अवरोधकों के लक्ष्य होते हैं। यह प्रविष्टि संदर्भ स्तर पर पाथवे तंत्र का वर्णन करती है और व्यक्तिगत नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

इन कैस्केड का ज्ञान नैदानिक अभ्यास दिशानिर्देशों के बजाय जैव रासायनिक, आनुवंशिक और संरचनात्मक अनुसंधान और आधिकारिक समीक्षाओं और पाठ्यपुस्तकों से प्राप्त होता है।

History

MAP काइनेज मॉड्यूल को स्तनधारी कोशिकाओं में वृद्धि-कारक-उत्तेजित काइनेज और यीस्ट में मेटिंग-फेरोमोन सिग्नलिंग पर काम के अभिसरण के माध्यम से परिभाषित किया गया था, जिसने यूकेरियोट्स में समान संरक्षित त्रि-स्तरीय वास्तुकला का खुलासा किया। कैस्केड को Ras GTPase और रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज से जोड़ना इसे माइटोजेनिक संकेतों के लिए एक केंद्रीय मार्ग के रूप में स्थापित किया, और कैंसर में इसकी भूमिका की बाद की पहचान ने इसके घटकों को प्रमुख दवा लक्ष्य बना दिया।

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

एक MAP काइनेज पाथवे को श्रृंखला में तीन काइनेज के रूप में क्यों बनाया जाता है?

क्रमिक व्यवस्था प्रत्येक चरण पर सिग्नल को प्रवर्धित करती है और विनियमन के लिए कड़े, स्विच-जैसे नियंत्रण और बिंदुओं की अनुमति देती है, ताकि एक मामूली अपस्ट्रीम उत्तेजना एक मजबूत और अच्छी तरह से नियंत्रित प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सके।

क्या सभी MAP काइनेज पाथवे समान होते हैं?

नहीं; कोशिकाओं में ERK, JNK, और p38 पाथवे जैसे समानांतर मॉड्यूल होते हैं जो त्रि-स्तरीय डिज़ाइन साझा करते हैं लेकिन विभिन्न इनपुट पर प्रतिक्रिया करते हैं और विभिन्न परिणामों को नियंत्रित करते हैं, जिसमें ERK आमतौर पर वृद्धि संकेतों को चलाता है और JNK और p38 तनाव पर प्रतिक्रिया करते हैं।