लिपोफिलिसिटी और हाइड्रोफोबिसिटी

लिपोफिलिसिटी एक अणु की गैर-ध्रुवीय (लिपिड-जैसी) वातावरण में पानी के बजाय विभाजित होने की प्रवृत्ति है, और यह औषधीय रसायन विज्ञान में सबसे प्रभावशाली भौतिक रासायनिक गुणों में से एक है। यह नियंत्रित करता है कि एक दवा झिल्ली को कैसे पार करती है, अपने लक्ष्य से कैसे बंधती है, और कैसे चयापचय और साफ होती है, यही कारण है कि यह संरचना-गतिविधि तर्क के केंद्र में है।

Definition

लिपोफिलिसिटी एक जलीय चरण के सापेक्ष एक लिपोफिलिक (गैर-ध्रुवीय) चरण के लिए एक यौगिक की आत्मीयता है, जिसे आमतौर पर तटस्थ प्रजातियों के लिए ऑक्टेनॉल-पानी विभाजन गुणांक (लॉग पी) के लघुगणक द्वारा, या आयनीकरण योग्य यौगिकों के लिए एक निर्दिष्ट पीएच पर वितरण गुणांक (लॉग डी) द्वारा मापा जाता है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि लिपोफिलिसिटी को कैसे परिभाषित और मापा जाता है (विभाजन और वितरण गुणांक), इसे चलाने वाला हाइड्रोफोबिक प्रभाव, अवशोषण, बंधन और निकासी में इसकी भूमिका, और इसे बाधित करने वाले गुण-आधारित डिजाइन नियम। यह लिपोफिलिसिटी को गतिविधि के भौतिक रासायनिक निर्धारक के रूप में मानता है, न कि नैदानिक सलाह के रूप में।

Core questions

• लिपोफिलिसिटी को कैसे परिभाषित और मापा जाता है, और लॉग पी और लॉग डी में क्या अंतर है?
• हाइड्रोफोबिक प्रभाव विभाजन और बंधन को क्यों प्रेरित करता है?
• लिपोफिलिसिटी झिल्ली पारगम्यता, लक्ष्य बंधन, घुलनशीलता और चयापचय निकासी को कैसे प्रभावित करती है?
• अनुकूल दवा-जैसे व्यवहार से लिपोफिलिसिटी की कौन सी सीमा जुड़ी है, और क्यों?

Key concepts

• विभाजन गुणांक (लॉग पी)
• वितरण गुणांक (लॉग डी) और पीएच निर्भरता
• ऑक्टेनॉल-पानी संदर्भ प्रणाली
• हाइड्रोफोबिक प्रभाव
• झिल्ली पारगम्यता
• जलीय घुलनशीलता व्यापार-बंद
• लिपोफिलिक दक्षता (लिपी/एलएलई)
• पांच के नियम की लिपोफिलिसिटी सीमा

Key theories

मात्रात्मक एसएआर में हाइड्रोफोबिक पैरामीटर

एक सजातीय श्रृंखला के भीतर, जैविक गतिविधि अक्सर विभाजन गुणांक से प्राप्त एक हाइड्रोफोबिक प्रतिस्थापन पैरामीटर के साथ सहसंबंधित होती है, इसलिए लिपोफिलिसिटी को रैखिक मुक्त-ऊर्जा (हंश) विश्लेषण में गतिविधि के लिए एक मात्रात्मक, योगात्मक योगदानकर्ता के रूप में माना जा सकता है।

Mechanisms

हाइड्रोफोबिक प्रभाव — जब गैर-ध्रुवीय सतहों को पानी के संपर्क से हटाया जाता है तो व्यवस्थित पानी के अणुओं का एंट्रोपिक रूप से अनुकूल विमोचन — एक लिपोफिलिक अणु को लिपिड चरणों में विभाजित होने और बंधन स्थल के खिलाफ गैर-ध्रुवीय सतह को दफनाने के लिए प्रेरित करता है। यही गुण लिपिड बाइलेयर के पार निष्क्रिय प्रसार को नियंत्रित करता है, इसलिए मध्यम लिपोफिलिसिटी झिल्ली पारगम्यता का पक्ष लेती है, जबकि अत्यधिक लिपोफिलिसिटी जलीय घुलनशीलता को कम करती है, ऑफ-टारगेट साइटों और प्लाज्मा प्रोटीन से बंधन को बढ़ाती है, और ऑक्सीडेटिव चयापचय के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाती है। लिपोफिलिसिटी को ऑक्टेनॉल और पानी (तटस्थ रूप के लिए लॉग पी) के बीच एक यौगिक को विभाजित करके मापा जाता है या, आयनीकरण योग्य अणुओं के लिए, पीएच-निर्भर वितरण गुणांक लॉग डी द्वारा। क्योंकि केवल लिपोफिलिसिटी जोड़कर प्राप्त गतिविधि अक्सर गैर-विशिष्ट होती है, रसायनज्ञ लिपोफिलिक दक्षता को ट्रैक करते हैं ताकि विशिष्ट अंतःक्रियाओं से उत्पन्न होने वाली शक्ति का पक्ष लिया जा सके न कि थोक हाइड्रोफोबिसिटी का।

Clinical relevance

लिपोफिलिसिटी यह समझाने में मदद करती है कि अन्यथा समान दवाएं अवशोषण, ऊतक वितरण और निकासी में क्यों भिन्न होती हैं, और क्यों अतिरिक्त लिपोफिलिसिटी के माध्यम से शक्ति को बढ़ाने से घुलनशीलता, ऑफ-टारगेट बंधन और चयापचय स्थिरता खराब हो सकती है। यह सामग्री एक भौतिक रासायनिक गुण और दवा व्यवहार में इसकी भूमिका पर शैक्षिक पृष्ठभूमि है, न कि खुराक या व्यक्तिगत उपचार के लिए मार्गदर्शन।

Evidence & guidelines

लिपोफिलिसिटी की समझ मौलिक भौतिक-कार्बनिक और औषधीय-रसायन विज्ञान साहित्य पर आधारित है — लियो और हंश द्वारा विभाजन गुणांकों का संकलन और उपयोग, मात्रात्मक एसएआर में उनका समावेश, और बाद में लिपिंस्की के पांच के नियम और डिजाइन निर्णयों पर लिपोफिलिसिटी के प्रभाव के विश्लेषण जैसे गुण-आधारित अनुमानी। ये नैदानिक दिशानिर्देशों के बजाय कार्यप्रणाली डिजाइन सिद्धांत हैं।

History

विभाजन गुणांक 1960 और 1970 के दशक में भौतिक रसायन विज्ञान से दवा डिजाइन में चले गए, जब हंश और फुजिता ने दिखाया कि ऑक्टेनॉल-पानी विभाजन से प्राप्त एक हाइड्रोफोबिक पैरामीटर जैविक गतिविधि के साथ सहसंबंधित हो सकता है, और लियो और हंश ने व्यवस्थित रूप से विभाजन डेटा को संकलित और तर्कसंगत बनाया। 2001 तक लिपोफिलिसिटी लिपिंस्की के पांच के नियम के माध्यम से गुण-आधारित डिजाइन का एक स्तंभ बन गई थी, और बाद की समीक्षाओं ने औषधीय-रसायन विज्ञान निर्णय लेने पर इसके व्यापक, कभी-कभी समस्याग्रस्त, प्रभाव का दस्तावेजीकरण किया।

Debates

क्या बढ़ती लिपोफिलिसिटी दवा-उम्मीदवार गुणों को बढ़ा रही है?

विश्लेषणों ने तर्क दिया है कि औषधीय रसायनज्ञ शक्ति को अनुकूलित करते समय लिपोफिलिसिटी और आणविक भार को बढ़ाने की प्रवृत्ति रखते हैं, जिससे घुलनशीलता और चयनात्मकता कम हो जाती है; इस बहाव का मुकाबला करने के लिए लिपोफिलिसिटी के लिए शक्ति को सामान्य करने वाले दक्षता मेट्रिक्स का प्रस्ताव किया गया था, हालांकि ऐसी सीमाओं को कितनी सख्ती से लागू किया जाना चाहिए, इस पर बहस होती है।

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

लॉग पी और लॉग डी में क्या अंतर है?

लॉग पी ऑक्टेनॉल और पानी के बीच एक यौगिक के तटस्थ रूप का विभाजन गुणांक है; लॉग डी एक निर्दिष्ट पीएच पर वितरण गुणांक है जो आयनित अंश को भी ध्यान में रखता है, इसलिए आयनीकरण योग्य दवाओं के लिए लॉग डी पीएच के साथ बदलता रहता है जबकि लॉग पी नहीं बदलता है।

दवा डिजाइन में बहुत अधिक लिपोफिलिसिटी समस्याएं क्यों पैदा करती है?

उच्च लिपोफिलिसिटी जलीय घुलनशीलता को कम करती है, गैर-विशिष्ट और ऑफ-टारगेट बंधन को बढ़ाती है, प्लाज्मा-प्रोटीन बंधन को बढ़ाती है, और एक अणु को चयापचय ऑक्सीकरण के प्रति अधिक संवेदनशील बनाती है, इसलिए केवल लिपोफिलिसिटी जोड़कर प्राप्त शक्ति अक्सर देनदारियों के साथ आती है।