बीटा-लैक्टम संरचना और क्रियाविधि

बीटा-लैक्टम एंटीबायोटिक दवाओं को एक चार-सदस्यीय, नाइट्रोजन-युक्त बीटा-लैक्टम वलय द्वारा परिभाषित किया जाता है, जिसकी तनावग्रस्त एमाइड बॉन्ड अत्यधिक प्रतिक्रियाशील होती है। पेप्टिडोग्लाइकन अग्रदूतों के D-एलानिल-D-एलानिन टर्मिनस के संरचनात्मक अनुकरण के रूप में कार्य करते हुए, यह वलय पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन के सक्रिय-स्थल सेरीन को एसिलेट करता है, जो जीवाणु कोशिका भित्ति को क्रॉस-लिंक करने वाले ट्रांसपेप्टिडेस होते हैं, और इस प्रकार उन्हें निष्क्रिय कर देता है।

Definition

बीटा-लैक्टम क्रियाविधि पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन ट्रांसपेप्टिडेस का प्रतिक्रियाशील बीटा-लैक्टम वलय द्वारा सहसंयोजक निष्क्रियण है, जो D-एलानिल-D-एलानिन के एक सब्सट्रेट एनालॉग के रूप में व्यवहार करता है और पेप्टिडोग्लाइकन क्रॉस-लिंकिंग को अवरुद्ध करता है।

Scope

यह विषय बीटा-लैक्टम वलय के रसायन विज्ञान, आणविक लक्ष्य (पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन), एसिलेशन तंत्र जो संरचना को गतिविधि से जोड़ता है, और पेप्टिडोग्लाइकन क्रॉस-लिंकिंग को बाधित करने के परिणामों को शामिल करता है। यह क्रियाविधि को एक औषध विज्ञान संदर्भ के रूप में मानता है और इसमें निर्धारित मार्गदर्शन शामिल नहीं है।

Core questions

• चार-सदस्यीय बीटा-लैक्टम वलय रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील क्यों है?
• वलय पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन को संलग्न करने के लिए D-एलानिल-D-एलानिन का अनुकरण कैसे करता है?
• जब ट्रांसपेप्टिडेशन अवरुद्ध हो जाता है तो जीवाणु कोशिका का क्या होता है?

Key concepts

• बीटा-लैक्टम वलय तनाव
• D-एलानिल-D-एलानिन अनुकरण
• पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन (PBPs)
• सक्रिय-स्थल सेरीन एसिलेशन
• ट्रांसपेप्टिडेशन
• पेप्टिडोग्लाइकन क्रॉस-लिंकिंग
• एसिल-एंजाइम मध्यवर्ती
• ऑटोलिसिन-मध्यस्थता लाइसिस

Key theories

सब्सट्रेट-एनालॉग (D-Ala-D-Ala अनुकरण) परिकल्पना

पेनिसिलिन कार्य करते हैं क्योंकि बीटा-लैक्टम वलय संरचनात्मक रूप से पेप्टिडोग्लाइकन अग्रदूत के एसिल-D-एलानिल-D-एलानिन टर्मिनस जैसा दिखता है, जिससे यह उस ट्रांसपेप्टिडेस को बांधने और एसिलेट करने में सक्षम होता है जो सामान्य रूप से उस सब्सट्रेट को संसाधित करता है, जिससे एक स्थिर, निष्क्रिय करने वाला एसिल-एंजाइम बनता है।

Mechanisms

जीवाणु पेप्टिडोग्लाइकन का संयोजन ग्लाइकन श्रृंखलाओं के ट्रांसग्लाइकोसिलेशन के बाद ट्रांसपेप्टिडेशन द्वारा होता है, जिसमें एक PBP ट्रांसपेप्टिडेस एक पेंटापेप्टाइड के टर्मिनल D-एलानिन को विखंडित करता है और एक आसन्न स्ट्रैंड से एक क्रॉस-लिंक बनाता है। टिपर और स्ट्रोमिंगर (1965) ने प्रस्तावित किया कि बीटा-लैक्टम वलय एसिल-D-एलानिल-D-एलानिन सब्सट्रेट का अनुकरण करता है, इसलिए PBP इसके बजाय वलय पर हमला करता है; परिणामी एसिल-एंजाइम बहुत धीरे-धीरे हाइड्रोलाइज्ड होता है, जिससे ट्रांसपेप्टिडेस सहसंयोजक रूप से और स्थायी रूप से निष्क्रिय हो जाता है (सौवेज एट अल., 2008)। क्रॉस-लिंकिंग अवरुद्ध होने से, भित्ति उत्तरोत्तर कमजोर होती जाती है; बढ़ती कोशिकाओं में, चल रही ऑटोलिसिन गतिविधि और आसमाटिक तनाव से लाइसिस होता है, जो इस वर्ग के जीवाणुनाशक चरित्र का कारण बनता है। वही प्रतिक्रियाशील वलय बीटा-लैक्टामेस के लिए हमले का बिंदु है, जो PBP तक पहुंचने से पहले इसे हाइड्रोलाइज करते हैं (बुश और ब्रैडफोर्ड, 2016; फिशर और मोबाशेरी, 2016)।

Clinical relevance

यह जानना कि बीटा-लैक्टम मानव कोशिकाओं में अनुपस्थित कोशिका-भित्ति एंजाइम पर कार्य करते हैं, उनकी विशिष्ट रूप से अनुकूल चयनात्मकता की व्याख्या करता है, और एसिलेशन तंत्र को समझना यह स्पष्ट करता है कि वलय प्रणाली में संरचनात्मक परिवर्तन स्पेक्ट्रम और बीटा-लैक्टामेस स्थिरता को क्यों बदलते हैं। यह शिक्षा के लिए एक यांत्रिक पृष्ठभूमि है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

History

बीटा-लैक्टम क्रिया का संरचनात्मक आधार 1965 में स्पष्ट किया गया था जब टिपर और स्ट्रोमिंगर ने प्रस्तावित किया था कि पेनिसिलिन एसिल-D-एलानिल-D-एलानिन के एक एनालॉग के रूप में कार्य करता है, जो वलय के रसायन विज्ञान को कोशिका-भित्ति क्रॉस-लिंकिंग के जैव रसायन के साथ एकीकृत करता है। पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन पर बाद के संरचनात्मक और एंजाइमोलॉजिकल कार्य ने इस मॉडल की पुष्टि और विस्तार किया (सौवेज एट अल., 2008)।

Key figures

• Donald Tipper
• Jack Strominger
• Eric Sauvage

Seminal works

• tipper-strominger-1965
• sauvage-2008

Frequently asked questions

बीटा-लैक्टम वलय क्या है?

यह एक तनावग्रस्त चार-सदस्यीय चक्रीय एमाइड (एक नाइट्रोजन और तीन कार्बन) है जो अणु के बाकी हिस्सों से जुड़ा होता है; इसका वलय तनाव एमाइड बॉन्ड को जीवाणु ट्रांसपेप्टिडेस को एसिलेट करने के लिए पर्याप्त प्रतिक्रियाशील बनाता है।

बीटा-लैक्टम जीवाणुओं के लिए अपेक्षाकृत चयनात्मक क्यों होते हैं?

उनका लक्ष्य, पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन ट्रांसपेप्टिडेस जो पेप्टिडोग्लाइकन को क्रॉस-लिंक करता है, जीवाणु कोशिका-भित्ति संश्लेषण का हिस्सा है और मानव कोशिकाओं में इसका कोई प्रतिरूप नहीं है, जिनमें पेप्टिडोग्लाइकन की कमी होती है।