Dynamique Conformationnelle et Allostérie

Comment les macromolécules se déplacent entre différentes conformations, et comment la liaison à un site modifie l'activité à un site distant par le biais d'équilibres conformationnels couplés.

Definition

La dynamique conformationnelle désigne les mouvements d'une macromolécule, induits thermiquement, entre ses structures accessibles ; l'allostérie est la régulation de l'activité à un site par un événement se produisant à un site spatialement distinct, médiatisée par ces changements conformationnels.

Scope

Ce sujet traite des mouvements fonctionnels des macromolécules et des modèles physiques de la régulation allostérique. Il couvre les échelles de temps des fluctuations conformationnelles, le concept d'ensembles conformationnels préexistants, et les modèles classiques à deux états et séquentiels de la coopérativité, avec l'hémoglobine comme exemple canonique. La détermination statique de la structure et la liaison à l'équilibre sont traitées ailleurs ; l'accent est ici mis sur le mouvement et le couplage.

Core questions

• Sur quelles échelles de temps les mouvements macromoléculaires fonctionnels se produisent-ils ?
• Comment la liaison à un site peut-elle modifier l'activité à un site distant ?
• Qu'est-ce qui distingue les modèles allostériques concerté et séquentiel ?
• Pourquoi un ensemble conformationnel préexistant est-il une approche utile pour appréhender la régulation ?

Key theories

Modèle allostérique concerté (MWC)

Monod, Wyman et Changeux ont proposé qu'un oligomère symétrique interconvertit entre deux états ayant des affinités différentes pour le ligand, et que la liaison du ligand déplace l'équilibre vers l'état de haute affinité, produisant ainsi une coopérativité.

Modèle allostérique séquentiel (KNF)

Koshland, Némethy et Filmer ont proposé que la liaison du ligand induit un changement conformationnel dans une sous-unité qui modifie progressivement l'affinité de ses voisines, permettant des états intermédiaires non symétriques.

Mechanisms

Une macromolécule n'occupe pas une structure rigide unique, mais fluctue entre des conformations sur des échelles de temps allant de la picoseconde à la milliseconde, de sorte que même son état de repos constitue un ensemble. L'allostérie opère en déplaçant les populations de cet ensemble : un ligand qui se lie préférentiellement à une conformation la stabilise, et parce que les conformations diffèrent par leur activité à d'autres sites, le site distant est régulé. Les modèles concerté et séquentiel sont des descriptions limitantes de la manière dont les sous-unités d'un oligomère partagent ce couplage, les systèmes réels se situant souvent entre les deux.

Clinical relevance

Le couplage allostérique explique la régulation physiologique telle que le transport coopératif de l'oxygène et est exploité par les médicaments allostériques qui modulent plutôt qu'ils ne bloquent une cible ; les modèles physiques présentés ici constituent un contexte éducatif pour cette pharmacologie, et non des directives de traitement.

History

La liaison coopérative de l'oxygène par l'hémoglobine, quantifiée précocement par Hill et rationalisée structurellement par Perutz, a motivé le modèle concerté de 1965 de Monod, Wyman et Changeux et le modèle séquentiel de 1966 de Koshland, Némethy et Filmer, qui demeurent les pôles conceptuels de l'allostérie ; la vision d'ensemble les a ensuite unifiés.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod1965
• koshland1966

Frequently asked questions

Qu'est-ce que l'allostérie en termes simples ?

Il s'agit d'une régulation à distance : la liaison d'une substance à un site d'une macromolécule modifie le comportement de la molécule à un site différent et séparé, en déplaçant les conformations que la molécule adopte.

La structure d'une protéine est-elle fixe ?

Non ; une protéine fluctue constamment entre des conformations apparentées, et ces mouvements sont essentiels à sa fonction et à la manière dont les événements de liaison sont communiqués à travers la molécule.