Troubles du cycle de l'urée

Les troubles du cycle de l'urée sont des déficits héréditaires de la voie qui convertit l'ammoniac toxique, généré par la dégradation des protéines et des acides aminés, en urée pour l'excrétion. Un blocage au niveau de l'une des enzymes ou des transporteurs du cycle entraîne une accumulation d'ammoniac, et l'hyperammoniémie est neurotoxique. Ce sont des troubles métaboliques prototypiques de type intoxication, le déficit en ornithine transcarbamylase étant le plus fréquent et la seule forme liée à l'X.

Definition

Un trouble du cycle de l'urée est un déficit héréditaire d'une enzyme ou d'un transporteur du cycle hépatique de l'urée, altérant la conversion de l'ammoniac en urée et provoquant une hyperammoniémie, qui entraîne une maladie de type intoxication, principalement neurologique.

Scope

Cet article aborde la biochimie de l'uréogenèse et de la détoxification de l'ammoniac, les principaux déficits enzymatiques et de transporteurs, l'hyperammoniémie comme mécanisme toxique commun, et les marqueurs diagnostiques (ammoniac, acides aminés plasmatiques, acide orotique urinaire) utilisés pour localiser le blocage. Il s'agit d'un aperçu de référence ; des troubles spécifiques illustrent les catégories, et aucune directive de prise en charge ou de dosage n'est fournie.

Key concepts

• Le cycle de l'urée et la détoxification de l'ammoniac
• Déficit en carbamoyl phosphate synthétase I
• Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC) (lié à l'X)
• Citrullinémie et acidurie argininosuccinique
• Hyperammoniémie et sa neurotoxicité
• Acides aminés plasmatiques et acide orotique urinaire dans le diagnostic
• Le catabolisme protéique comme stress précipitant
• Crise métabolique de type intoxication

Mechanisms

L'azote issu de la dégradation des acides aminés est libéré sous forme d'ammoniac, que le foie détoxifie via le cycle de l'urée – une série d'étapes enzymatiques qui incorporent l'ammoniac (et l'aspartate) dans l'urée pour l'excrétion rénale. Un déficit de toute enzyme du cycle, de la carbamoyl phosphate synthétase I et de l'ornithine transcarbamylase jusqu'aux étapes produisant la citrulline et l'argininosuccinate, bloque ce flux et permet à l'ammoniac de s'accumuler. L'hyperammoniémie perturbe le métabolisme énergétique cérébral et la neurotransmission et est la cause principale de l'encéphalopathie observée dans ces troubles. Le site du blocage détermine un profil biochimique caractéristique : les concentrations d'acides aminés plasmatiques et le niveau d'acide orotique urinaire aident à distinguer, par exemple, le déficit en ornithine transcarbamylase du déficit en carbamoyl phosphate synthétase. Étant donné que l'apport protéique et le stress catabolique augmentent la charge azotée, les crises sont souvent déclenchées par une maladie, un jeûne ou un renouvellement protéique élevé, comme détaillé par Brusilow et Maestri et par les lignes directrices consensuelles de Haberle.

Clinical relevance

Les troubles du cycle de l'urée démontrent comment une seule rupture dans une voie de détoxification conduit à une intoxication systémique, avec le cerveau comme cible principale de l'hyperammoniémie. La reconnaissance de la logique du cycle clarifie pourquoi l'évaluation diagnostique se concentre sur l'ammoniac, les acides aminés plasmatiques et l'acide orotique urinaire, et pourquoi les crises métaboliques surviennent après un stress catabolique. Cet article est un aperçu de référence et ne fournit pas de recommandations diagnostiques, diététiques ou thérapeutiques individualisées.

Epidemiology

Les troubles du cycle de l'urée sont individuellement rares mais représentent ensemble une cause importante d'hyperammoniémie héréditaire ; le déficit en ornithine transcarbamylase est le plus fréquent et, étant lié à l'X, peut affecter sévèrement les hommes et variablement les femmes porteuses. Les estimations d'incidence varient selon la population et la méthode de détection, comme résumé dans les lignes directrices de Haberle.

History

Le cycle de l'urée a été élucidé par Hans Krebs et Kurt Henseleit en 1932, fournissant le cadre biochimique sur lequel les troubles ont été cartographiés par la suite. À mesure que les enzymes individuelles étaient caractérisées, les déficits correspondants ont été décrits au cours de la seconde moitié du XXe siècle, et Brusilow et Maestri ont synthétisé leur physiopathologie et leur prise en charge dans les années 1990. Les lignes directrices consensuelles internationales de Haberle et de ses collègues, publiées pour la première fois en 2012 et révisées en 2019, codifient désormais le diagnostic et la prise en charge de ce groupe.

Key figures

• Saul Brusilow
• Johannes Haberle
• Vicente Rubio
• Hans Krebs
• Kurt Henseleit

Seminal works

• brusilow-1996
• haberle-2012
• haberle-2019

Frequently asked questions

Pourquoi un trouble du cycle de l'urée provoque-t-il des symptômes neurologiques ?

Lorsque le cycle de l'urée ne peut pas convertir l'ammoniac en urée, l'ammoniac s'accumule dans le sang. L'ammoniac est neurotoxique et perturbe le métabolisme énergétique cérébral et la neurotransmission, de sorte que les caractéristiques dominantes sont neurologiques, comme l'encéphalopathie.

Pourquoi le déficit en ornithine transcarbamylase est-il différent des autres troubles du cycle de l'urée ?

C'est le trouble du cycle de l'urée le plus courant et le seul hérité de manière liée à l'X, de sorte que les hommes atteints sont généralement plus sévèrement touchés tandis que les femmes porteuses peuvent présenter des manifestations variables, parfois plus légères.