Régulation des gonadotrophines et GnRH
La régulation des gonadotrophines décrit comment l'hypothalamus contrôle la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines, l'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH). Le signal de contrôle est l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), un décapeptide libéré par les neurones hypothalamiques sous forme de pulsations discrètes ; c'est la fréquence de ces pulsations, plutôt que leur simple présence, qui détermine le profil de sécrétion des gonadotrophines.
Definition
La régulation des gonadotrophines est le contrôle hypothalamo-hypophysaire de la sécrétion de LH et de FSH via la GnRH pulsatile, dont la fréquence des pulsations, modulée par la signalisation de la kisspeptine en amont et la rétroaction des stéroïdes gonadiques, détermine le profil de libération des gonadotrophines.
Scope
Ce sujet aborde les neurones à GnRH et le générateur de pulsations, la dépendance de la sécrétion de gonadotrophines vis-à-vis d'une GnRH pulsatile plutôt que continue, le décodage différentiel de la fréquence des pulsations en LH versus FSH, l'apport de kisspeptine qui stimule les neurones à GnRH, et la rétroaction stéroïdienne sur le système. Il s'agit d'un sujet de référence en physiologie et ne fournit pas de conseils cliniques.
Core questions
- Pourquoi la GnRH doit-elle être délivrée par pulsations pour maintenir la sécrétion de gonadotrophines ?
- Comment la fréquence des pulsations de GnRH régule-t-elle différemment la LH et la FSH ?
- Quels signaux en amont activent le générateur de pulsations de GnRH ?
- Comment les stéroïdes gonadiques exercent-ils une rétroaction pour moduler la production de GnRH et de gonadotrophines ?
Key concepts
- Décapeptide de GnRH
- Générateur de pulsations de GnRH
- Circulation porte hypophysaire
- Codage de la fréquence des pulsations pour la LH versus la FSH
- Signalisation de la kisspeptine / KISS1R (GPR54)
- Désensibilisation des gonadotropes
- Rétroaction stéroïdienne sur les neurones à GnRH
Key theories
- Nécessité d'une GnRH pulsatile
- L'administration intermittente de GnRH maintient la sécrétion de gonadotrophines, tandis que l'administration continue désensibilise le gonadotrope et supprime la LH et la FSH ; l'hypophyse interprète ainsi la fréquence des pulsations de GnRH comme le signal opérant.
- La kisspeptine comme régulateur clé de la sécrétion de GnRH
- La signalisation de la kisspeptine via son récepteur (GPR54/KISS1R) est nécessaire pour activer les neurones à GnRH ; les mutations avec perte de fonction entraînent un échec de la sécrétion de gonadotrophines pubertaires, plaçant les neurones à kisspeptine en amont du générateur de pulsations de GnRH.
Mechanisms
Les neurones hypothalamiques à GnRH libèrent la GnRH par salves épisodiques dans les vaisseaux portes hypophysaires, exposant les gonadotropes hypophysaires à une stimulation intermittente. Les expériences de Knobil chez les primates ont établi que cette pulsatilité est essentielle : une GnRH intermittente restaure et maintient la sécrétion de LH et de FSH, tandis qu'une perfusion continue la supprime par désensibilisation des récepteurs (Belchetz et al., 1978 ; Knobil, 1980). La fréquence des pulsations est elle-même informative, des pulsations plus rapides favorisant la LH et des pulsations plus lentes favorisant la FSH. Les neurones à GnRH n'agissent pas seuls ; les neurones à kisspeptine, signalant via KISS1R (GPR54), fournissent une impulsion excitatrice majeure, et les humains présentant des mutations inactivatrices de GPR54 ne parviennent pas à produire la sécrétion de gonadotrophines nécessaire à la puberté (Seminara et al., 2003 ; Herbison, 2016). Les stéroïdes gonadiques exercent une rétroaction sur ce réseau pour ajuster la fréquence et l'amplitude des pulsations.
Clinical relevance
La compréhension du contrôle pulsatile de la GnRH explique, au niveau physiologique, pourquoi la GnRH administrée de manière continue versus par pulsations produit des effets opposés sur l'axe reproducteur, et pourquoi la perturbation de la signalisation de la kisspeptine altère la puberté. Il s'agit d'un matériel de référence sur les mécanismes ; il n'est pas prescriptif et n'aborde ni la posologie ni la prise en charge individuelle.
History
La GnRH a été isolée et séquencée au début des années 1970. Knobil et ses collègues ont ensuite démontré que le signal hypothalamique stimulant l'hypophyse est pulsatile, une découverte qui a recadré la neuroendocrinologie reproductive autour du générateur de pulsations de GnRH (Belchetz et al., 1978 ; Knobil, 1980). La découverte en 2003 que des mutations de GPR54 perturbent la puberté a identifié la signalisation de la kisspeptine comme un régulateur essentiel en amont des neurones à GnRH (Seminara et al., 2003), et des travaux ultérieurs ont intégré la kisspeptine dans les modèles de génération de pulsations (Herbison, 2016).
Debates
- Quelle est la base cellulaire du générateur de pulsations de GnRH ?
- La question de savoir si la production rythmique de GnRH provient intrinsèquement des neurones à GnRH ou si elle est imposée par des réseaux neuronaux de kisspeptine (KNDy) en amont demeure une question active, les preuves tendant de plus en plus à favoriser un rôle important pour les populations de neurones à kisspeptine.
Key figures
- Ernst Knobil
- Allan Herbison
- Stephanie Seminara
- Andrew Schally
- Roger Guillemin
Related topics
Seminal works
- belchetz-1978
- knobil-1980
- seminara-2003
Frequently asked questions
- Pourquoi la GnRH continue supprime-t-elle plutôt qu'elle ne stimule les gonadotrophines ?
- La GnRH continue désensibilise le gonadotrope hypophysaire, ce qui entraîne une diminution de la sécrétion de LH et de FSH ; seule une GnRH intermittente et pulsatile maintient une production normale de gonadotrophines.
- Comment la fréquence des pulsations de GnRH affecte-t-elle différemment la LH et la FSH ?
- Des fréquences de pulsations de GnRH plus rapides tendent à favoriser la sécrétion de LH, tandis que des fréquences plus lentes favorisent la FSH ; le gonadotrope décode donc la fréquence des pulsations pour ajuster la production relative des deux gonadotrophines.