Sujets avancés en chimie médicinale

Les sujets avancés en chimie médicinale abordent les problèmes qui surviennent une fois qu'une série chimique a montré l'activité désirée contre sa cible et que le travail se tourne vers la création d'une molécule pouvant réellement devenir un médicament utilisable. Ce domaine regroupe les questions de développabilité (developability) de l'optimisation de tête de série (lead optimization) : améliorer la manière dont un composé est absorbé et délivré, sa durée de survie au métabolisme, sa sélectivité à travers le protéome, la manière dont son activité peut être masquée et démasquée par des promédicaments (prodrugs), et comment l'invention résultante est protégée.

Definition

Les sujets avancés en chimie médicinale constituent l'ensemble des disciplines d'optimisation de tête de série et de développabilité qui transforment un composé biologiquement actif en un candidat présentant une absorption, une distribution, un métabolisme, une sélectivité, une administrabilité (deliverability) et une nouveauté protégeable acceptables.

Scope

Ce domaine oriente les lecteurs vers cinq sujets interconnectés : la conception et l'activation des promédicaments, les approches de formulation et d'administration des médicaments, la stabilité métabolique et son optimisation, les effets hors cible (off-target effects) et la polypharmacologie, ainsi que la stratégie de brevet et la propriété intellectuelle. Il les traite comme des sujets de référence et d'éducation au sein de la chimie médicinale et des sciences pharmaceutiques ; il ne s'agit pas de conseils cliniques et ne contient aucune recommandation de dosage ou de traitement.

Sub-topics

• Approches de formulation et d'administration des médicaments
• Stratégie de brevets et propriété intellectuelle
• Stabilité métabolique et optimisation
• Effets hors cible et polypharmacologie
• Conception et activation des promédicaments

Core questions

• Une fois qu'un composé est puissant, quelles autres propriétés doivent être optimisées avant qu'il ne puisse devenir un médicament ?
• Comment l'administration, le métabolisme et la sélectivité se compensent-ils par rapport à la puissance lors de l'optimisation de tête de série ?
• Comment les molécules et méthodes résultantes sont-elles protégées en tant que propriété intellectuelle ?

Key concepts

• Optimisation de tête de série
• Développabilité et propriétés de type médicamenteux (drug-likeness)
• Absorption, distribution, métabolisme, excrétion (ADME)
• Stratégie de promédicament et de bioactivation
• Sélectivité et risque hors cible (off-target liability)
• Attrition et productivité en R&D
• Brevets de composition de matière et de méthode

Mechanisms

La chimie médicinale optimise plusieurs propriétés simultanément. Un composé puissant est modifié de manière itérative afin d'être absorbé et délivré à son site d'action, de survivre suffisamment longtemps au métabolisme de premier passage et systémique pour agir, et d'engager sa cible prévue sans activité excessive sur des protéines non apparentées. Lorsque des limites physicochimiques bloquent l'administration, un promédicament peut masquer un groupe problématique jusqu'à ce qu'il soit démasqué in vivo. Tout au long du processus, les choix interagissent : l'amélioration de la stabilité métabolique ou de la solubilité peut modifier la sélectivité ou la brevetabilité. Historiquement, une grande partie de l'attrition clinique était due à une pharmacocinétique et une toxicité médiocres, c'est pourquoi ces sujets de développabilité sont devenus centraux dans la découverte de médicaments moderne.

Clinical relevance

Ces sujets expliquent pourquoi deux composés ayant une puissance cible similaire peuvent différer grandement en tant que médicaments, et ils sous-tendent l'évaluation de la manière dont les médicaments sont conçus et caractérisés. Ils constituent un matériel de référence pour comprendre le processus de découverte et de développement et ne sont pas une base pour des décisions individuelles de diagnostic ou de traitement.

Evidence & guidelines

Le cadre présenté ici s'appuie sur la littérature de synthèse en chimie médicinale et en découverte de médicaments plutôt que sur les lignes directrices de pratique clinique. Des analyses de l'attrition (Kola & Landis, 2004), de la productivité en R&D (Paul et al., 2010) et des concepts de propriétés de type médicamenteux (drug-like property concepts) (Leeson & Springthorpe, 2007) documentent pourquoi l'optimisation de la développabilité est mise en avant ; les entrées au niveau des sujets citent les sources primaires et de synthèse plus spécifiques.

History

La chimie médicinale s'est longtemps concentrée sur l'augmentation de la puissance, mais des preuves accumulées montrant que de nombreux candidats échouaient en développement pour des raisons pharmacocinétiques, de formulation ou de sécurité ont déplacé l'attention vers la développabilité. Dans les années 2000, des analyses de l'attrition élevée et de la productivité stagnante ont recadré l'optimisation de tête de série comme un problème à propriétés multiples, et des sujets tels que l'optimisation ADME, la conception de promédicaments, le profilage de sélectivité et la stratégie de propriété intellectuelle sont devenus des éléments standards du domaine.

Debates

Dans quelle mesure les règles de type médicamenteux (drug-likeness) devraient-elles contraindre la chimie ?

Les lignes directrices basées sur les propriétés aident à éviter les molécules présentant une faible développabilité, mais les critiques soutiennent que des seuils rigides peuvent exclure des candidats valides ; l'équilibre entre l'optimisation guidée par des règles et le jugement au cas par cas est contesté.

Key figures

• Jarkko Rautio
• Paul Leeson
• Ismail Kola
• Steven Paul

Seminal works

• kola-2004
• leeson-2007
• paul-2010

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui rend un sujet en chimie médicinale avancé ?

Ces sujets vont au-delà de l'atteinte de la puissance cible pour aborder les propriétés de développabilité (administration, métabolisme, sélectivité, protégeabilité) qui déterminent si un composé actif peut devenir un médicament utilisable et défendable.

Ce domaine constitue-t-il des conseils cliniques ?

Non. Il s'agit d'un matériel de référence et d'éducation sur la manière dont les médicaments sont découverts et optimisés, sans recommandations de dosage ou de traitement.