Alzheimerin tauti

Alzheimerin tauti on yleisin neurodegeneratiivinen dementian syy, etenevä muistin ja muiden kognitiivisten toimintojen häiriö, jota ajaa amyloidi-beetaplakkien ja tau-neurofibrillaaritankojen kertyminen aivoihin sekä asteittainen muistin ja muiden kognitiivisten kykyjen heikkeneminen. Se alkaa tyypillisesti lähimuistin heikkenemisellä ja etenee vuosien kuluessa vaikuttamaan kieleen, päättelyyn, orientaatioon ja kykyyn itsenäiseen elämiseen.

Definition

Alzheimerin tauti on etenevä neurodegeneratiivinen sairaus, joka on neuropatologisesti määritelty solunulkoisilla amyloidi-beetaplakeilla ja solunsisäisillä hyperfosforoitu tau koostuvilla neurofibrillaaritangoilla sekä synaptisella ja neuronaalisella häviöllä, ja kliinisesti amnesisella-painotteisella (tai harvemmin epätyypillisellä) dementiasyndromalla.

Scope

Tämä artikkeli käsittelee Alzheimerin taudin määrittelevää neuropatologiaa, amyloidi- ja tau-hypoteeseja, kliinistä syndroomaa sen tyypillisineen ja epätyypillisineen esitystapoineen, siirtymistä biomarkkeripohjaisten biologisten määritelmien suuntaan sekä taudin epidemiologiaa. Se on viitekatsaus siitä, miten Alzheimerin tauti ymmärretään ja luokitellaan, ei opas yksilön diagnoosiin tai hoitoon.

Core questions

• Miten amyloidi-beeta- ja tau-patologia liittyvät toisiinsa ja oireisiin?
• Miksi patologia edeltää kliinisiä oireita usein useita vuosia?
• Miten tauti tulisi määritellä: kliinisen oireyhtymän vai biomarkkereiden biologisen määritelmän perusteella?
• Mikä selittää kliinisten esitystapojen ja etenemisnopeuden heterogeenisyyden?

Key concepts

• Amyloidi-beetaplakit
• Neurofibrillaaritangot ja hyperfosforyloidutu tau
• AT(N)-biomarkkereiden luokittelu
• Amnesinen ja epätyypillinen esitystapa (esim. posteriorinen kortikaalinen, logopeeninen muunnelma)
• Prekliiniset, prodromiset (lievä kognitiivinen heikentymä) ja dementian vaiheet
• APOE epsilon-4-riskialleli
• Sekapatologia aivovaskulaarimuutosten ja muiden muutosten kanssa

Key theories

Amyloidikaskadihypoteesi

Amyloidi-beetan kertymistä ja aggregoitumista pidetään varhaisena, käynnistävänä tapahtumana, joka laukaisee alajuoksun kaskadin, johon kuuluvat tau-patologia, neuroinflammaatio, synaptinen häviö ja neurodegeneraatio, vaikka tarkka kausaalinen järjestys ja terapeuttiset vaikutukset ovat edelleen kiistanalaisia.

Biologinen määritelmä biomarkkereilla

NIA-AA:n tutkimusviitekehys ehdottaa Alzheimerin taudin määrittelyä elävissä henkilöissä amyloidi-, tau- ja neurodegeneraatiobiomarkkereilla (AT(N)-järjestelmä) pelkän kliinisen oireyhtymän sijaan, käsitellen sitä biologisena jatkumona.

Mechanisms

Alzheimerin tautiin liittyy amyloidi-beetan aggregoituminen solunulkoisiksi plakeiksi ja hyperfosforyloidun taun solunsisäinen aggregoituminen neurofibrillaaritangoiksi, johon liittyy synaptinen toimintahäiriö, neuroinflammaatio ja asteittainen neuronien menetys erityisesti mediaalisessa ohimolohkossa ja assosiatiivisissa aivokuorissa. Tau-patologia leviää stereotypoidussa topografisessa kuviossa, joka korreloi kognitiivisten oireiden kehittymisen kanssa, kun taas amyloidikuorma kertyy aiemmin ja diffuusimmin. Amyloidikaskadihypoteesi asettaa amyloidin ylävirtaiseksi käynnistäjäksi; biomarkkerien viitekehykset formalisoivat amyloidin, taun ja neurodegeneraation erilliset kontribuutiot ja tunnistavat, että sekapatologiat ovat yleisiä erityisesti iäkkäillä potilailla (Scheltens ym., 2021; Jack ym., 2018; Dugger ja Dickson, 2017).

Clinical relevance

Alzheimerin tauti on dementian johtava syy ja keskeinen syy siihen, että kognitiivista arviointia, neurokuvausta sekä yhä enenevässä määrin neste- ja kuvantamisbiomarkkereita käytetään kognitiivisen heikkenemisen karakterisointiin. Diagnostiset viitekehykset erottavat prekliiniset, prodromiset ja dementiavaiheet ja tunnistavat epätyypilliset esitystavat. Tämä artikkeli selittää, miten tautia käsitteellistetään ja arvioidaan; se ei ole perusta yksilöllisille diagnostisille tai hoitopäätöksille.

Epidemiology

Alzheimerin tauti muodostaa arvioidun enemmistön dementiatapauksista maailmanlaajuisesti, ja sen esiintyvyys kasvaa jyrkästi iän myötä, mikä tekee siitä johtavan ja kasvavan tekijän globaalissa neurologisten sairauksien rasituksessa väestön ikääntyessä (Scheltens ym., 2021).

History

Alois Alzheimer kuvasi taudin klinikkpatologiset piirteet vuosina 1906–1907 potilaasta, jolla oli etenevä dementia, plakit ja tangot. 1900-luvun kuluessa tauti tunnistettiin yleiseksi dementian syyksi eikä enää harvinaiseksi preseniiliksi tilaksi, ja amyloidi-beetan ja taun tunnistaminen plakkien ja tankojen molekulaarisina komponentteina sekä amyloidikaskadihypoteesi uudistivat sen molekulaaristen termien kautta. Viimeisimmässä kehitysvaiheessa diagnostiset kriteerit ovat siirtyneet puhtaasti kliinisistä määritelmistä (McKhann ym., 2011) kohti biomarkkeripohjaisia biologisia määritelmiä (Jack ym., 2018).

Debates

Kuinka keskeinen amyloidi on kausaliteetissa ja hoidossa?

Amyloidikaskadihypoteesi on ohjannut paljon tutkimusta ja terapeuttista kehitystä, mutta amyloidia alentavien interventioiden vaatimaton ja kiistelty kliininen vaikutus on pitänyt amyloidin ja taun suhteelliset kausaaliset roolit sekä parhaat terapeuttiset kohteet aktiivisen väittelyn kohteena.

Tulisiko Alzheimerin tauti määritellä biologisesti vai kliinisesti?

Taudin määrittely biomarkkereilla tunnistaa sen ennen oireita ja tarkentaa tutkimusta, mutta herättää kysymyksiä poikkeavat biomarkkerit omaavien mutta oireettomien henkilöiden leimaamisen oikeuttamisesta, tasapainottaen biologista tarkkuutta kliiniseen merkityksellisyyteen.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Onko Alzheimerin tauti sama asia kuin dementia?

Ei. Dementia on hankitun, etenevän kognitiivisen heikkenemisen kliininen oireyhtymä, jolla voi olla monia syitä; Alzheimerin tauti on spesifinen neurodegeneratiivinen sairaus, joka on määritelty amyloidi- ja tau-patologialla ja joka on dementian yleisin yksittäinen syy, mutta muutkin sairaudet (vaskulaariset, frontotemporaaliset, Lewyn kappaletauti ja sekapatologiat) aiheuttavat dementiaa.

Mitkä ovat Alzheimerin aivojen tunnusomaiset muutokset?

Kaksi määrittelevää mikroskooppista piirrettä ovat solunulkoiset amyloidi-beetaplakit ja solunsisäiset hyperfosforoitu tau koostuvat neurofibrillaaritangot, joihin liittyy synaptinen ja neuronaalinen häviö, joka on voimakkain muistiin liittyvillä ja assosiatiivisilla aivokuorialueilla.