Farmakogeenitähtialleelinimikkeistö ja haplotyypitys

Farmakogeenejä kuvataan paitsi yksittäisten varianttien myös nimettyjen haplotyyppien — yhdessä periytyvien varianttien yhdistelmien — avulla käyttäen tähtialleelinimikkeistöä, jossa viitealleeliksi nimetään *1 ja kukin määritelty varianttihaplotyyppi saa oman numeronsa. Tämä yhteinen nimeämiskäytäntö mahdollistaa sen, että laboratoriot, tietokannat ja ohjeistukset viittaavat samaan alleeliin yksiselitteisesti. Tässä aiheessa käsitellään, miten farmakogeenityyppien haplotyypit määritellään, nimetään ja kootaan diplotypeeiksi.

Definition

Farmakogeenityyppien alleelinen nimikkeistö on haplotyyppien — samalla kromosomilla yhdessä periytyvien sekvenssivarianttien joukkojen — standardisoitu nimeäminen, tyypillisesti geenin nimellä, johon liitetään tähti ja numero (tähtialleelinimike); haplotyypitys on prosessi, jossa selvitetään yksilön kantamat haplotyypit.

Scope

Aihe käsittelee tähtialleelinimikkeistöä (asterisk-nimikkeistöä), haplotyypin käsitettä yhdessä periytyvänä varianttijoukona, haplotyypitystä ja diplotypikutsujen muodostamista genotyyppidatasta sekä kuratoitujen nimikkeistöresurssien roolia alleelimääritelmiensä yhdenmukaisuuden ylläpitämisessä. Kyseessä on viiteaineisto nimeämiskäytännöistä, eikä se sisällä lääkeainekohtaisia ohjeita.

Core questions

• Mitä haplotyyppi on, ja miten se eroaa yksittäisestä variantista?
• Miten tähtialleelinimikkeistö nimeää farmakogeenityyppien haplotyypit?
• Miten henkilön diplotyyppi selvitetään genotyyppidatasta?
• Miksi yhteinen, kuratoitu nimikkeistö on tarpeen laboratorioiden ja tietokantojen välillä?

Key concepts

• Haplotyyppi (yhdessä periytyvä varianttijoukko)
• Tähtialleelinimikkeistö (asterisk-alleelinimikkeistö)
• Viitealleelinimike (*1) ja määritellyt varianttialleelinimikkeet
• Diplotyyppi (haplotyyppipari)
• Haplotyypin faasointi ja diplotypikutsu
• Kuratoitujen alleelinmääritelmiä sisältävät resurssit

Mechanisms

Farmakogeenityypin haplotyyppi määritellään yhdellä tai useammalla sekvenssivariantilla, jotka kulkevat yhdessä kromosomissa; kukin erillinen, tunnustettu haplotyyppi saa tähtialleelinimikkeen, ja *1 tarkoittaa käytännössä viitealleeliä (normaalitoimintainen). Yksilön diplotypin selvittäminen tarkoittaa kahden kantamansa haplotyypin tunnistamista, mikä edellyttää sen ratkaisemista, mitkä variantit sijaitsevat samassa kromosomissa (faasointi) — yksinkertaista silloin, kun variantit yksiselitteisesti määrittävät alleelin, mutta monimutkaisempaa, kun useita variantteja on tarkasteltava yhdessä. Kuratoituihin tietokantoihin tallennetaan määritelmät, jotta sama tähtialleelinimike tarkoittaa samaa varianttijoukkoa kaikkialla, missä sitä käytetään, ja kullekin alleelille voidaan liittää määritetty toiminta.

Clinical relevance

Yhtenäinen alleelinen nimikkeistö on se perusta, joka mahdollistaa metaboloijafenotypiäennusteiden ja geeni-lääkeohjeistusten toistettavan soveltamisen, sillä fenotyyppiarvio riippuu kantamien haplotyyppien oikeasta tunnistamisesta. Viiteaineistona tämä aihe selittää nimeämis- ja haplotyypitysjärjestelmän; se ei sisällä lääkkeenmääräämisohjeitä, jotka kuuluvat pätevien kliinikoiden soveltamille validoiduille kliinisille ohjeistuksille.

Epidemiology

Havaittujen haplotyyppien joukko ja niiden frekvenssit vaihtelevat kantaväestöjen välillä, ja jotkin tähtialleelinimikkeet ovat yleisiä yhdessä väestössä mutta harvinaisia toisessa; kattavat nimikkeistöresurssit pyrkivät kuvaamaan tämän monimuotoisuuden niin, että haplotyypitys on tarkkaa eri ryhmissä.

History

Tähtialleelinimikkeistö syntyi sytokromi P450 -entsyymien yhteydessä ja sitä ylläpidettiin vuosien ajan erillisillä alleelien nimikkeistösivuilla. Vuonna 2018 ihmisen CYP-alleelien nimikkeistön hallinnointi siirtyi Pharmacogene Variation (PharmVar) -konsortiumille, joka toimii nykyisin keskitettynä, versioituna farmakogeenityyppien haplotyyppimääritelmiä sisältävänä tietovarastona yhteistyössä tietoresurssien, kuten PharmGKB, kanssa.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Mitä tähtialleelinimike kuten CYP2C19*2 tarkoittaa?

Se on nimetty haplotyyppi: CYP2C19-geenissä määritelty sekvenssivarianttien yhdistelmä, joka on luetteloitu ja saanut numeron ja toimintamäärittelyn, jolloin laboratoriot ja ohjeistukset voivat viitata siihen yhdenmukaisesti.

Miksi haplotyypitys edellyttää enemmän kuin yksittäisten varianttien lukemista?

Koska alleeli määritellään sen perusteella, mitkä variantit periytyvät yhdessä samassa kromosomissa, haplotyypin selvittäminen saattaa edellyttää faasoinnin tekemistä — sen ratkaisemista, mikä yhdistelmä on kyseessä — pelkän yksittäisten varianttien luetteloinnin sijaan.