آلکالوئیدهای وینکا: مکانیسم و سمیت

آلکالوئیدهای وینکا عوامل ضد نئوپلاسم مشتق شده از گیاه هستند که در ابتدا از گل پریوش ماداگاسکار (Catharanthus roseus) جدا شده‌اند. این آلکالوئیدها به توبولین متصل شده و میکروتوبول‌ها را بی‌ثبات می‌کنند. با سرکوب دینامیک دوک تقسیم، سلول‌های در حال تقسیم را متوقف می‌کنند و عملکرد آن‌ها بر روی میکروتوبول‌های عصبی، اساس نوروتوکسیسیته مشخص و محدودکننده دوز آن‌ها است.

Definition

آلکالوئیدهای وینکا داروهای ضد نئوپلاسم بی‌ثبات‌کننده میکروتوبول هستند که به دامنه وینکا توبولین متصل می‌شوند، مونتاژ و دینامیک میکروتوبول را سرکوب می‌کنند و سلول‌ها را در میتوز متوقف می‌کنند؛ اختلال آن‌ها در میکروتوبول‌های آکسونی اساس نوروپاتی محدودکننده دوز آن‌ها است.

Scope

این موضوع به مکانیسمی می‌پردازد که طی آن آلکالوئیدهای وینکا به توبولین در جایگاه وینکا متصل شده و میکروتوبول‌ها را دپلیمریزه یا بی‌ثبات می‌کنند، توقف میتوزی ناشی از آن، و الگوی سمیت (به ویژه نوروپاتی محیطی) که از اختلال در عملکردهای وابسته به میکروتوبول در سلول‌های غیرتقسیم‌شونده ناشی می‌شود. این یک مرجع مکانیسم و سم‌شناسی است، نه یک راهنمای تجویز.

Core questions

• آلکالوئیدهای وینکا در کجای توبولین متصل می‌شوند و چگونه این امر میکروتوبول‌ها را بی‌ثبات می‌کند؟
• چرا بی‌ثباتی میکروتوبول‌ها سلول‌ها را در میتوز متوقف می‌کند و نه در فاز دیگری؟
• چرا نوروپاتی محیطی سمیت مشخصه و محدودکننده دوز این دسته از داروها است؟
• چگونه توبولین تغییر یافته یا خروج دارو به مقاومت کمک می‌کند؟

Key concepts

• دامنه اتصال وینکا بر روی توبولین
• بی‌ثباتی/دپلیمریزاسیون میکروتوبول
• سرکوب بی‌ثباتی دینامیک میکروتوبول
• توقف میتوزی و نقطه کنترل مونتاژ دوک
• انتقال آکسونی و نوروپاتی محیطی
• تغییرات ایزوتایپ توبولین و خروج دارو در مقاومت

Mechanisms

آلکالوئیدهای وینکا به بتا-توبولین در جایگاه وینکا، که از جایگاه تاکسان متمایز است، متصل می‌شوند و از افزودن توبولین به انتهای در حال رشد میکروتوبول‌ها جلوگیری می‌کنند. در غلظت‌های بالاتر، آن‌ها دپلیمریزاسیون را ترویج می‌کنند، اما حتی در غلظت‌های پایین نیز بی‌ثباتی دینامیک میکروتوبول‌های دوک را سرکوب می‌کنند، که برای جلوگیری از حرکت کروموزوم و توقف سلول‌ها در میتوز از طریق نقطه کنترل مونتاژ دوک (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999) کافی است. از آنجا که میکروتوبول‌ها همچنین از انتقال آکسونی در نورون‌های محیطی حمایت می‌کنند، همین مکانیسم باعث ایجاد نوروپاتی محیطی مشخصه این دسته از داروها می‌شود (Dumontet & Sikic, 1999). مقاومت می‌تواند از طریق تغییرات در بیان ایزوتایپ توبولین و از طریق افزایش خروج دارو توسط ناقل‌هایی مانند P-گلیکوپروتئین (Kavallaris, 2010) ایجاد شود.

Clinical relevance

آلکالوئیدهای وینکا عوامل سیتوتوکسیک شناخته شده در چندین سرطان هستند و درک مکانیسم توبولین آن‌ها هم اثر ضد توموری و هم نوروتوکسیسیته مشخص آن‌ها را توضیح می‌دهد. این مدخل مکانیسم و سمیت را در سطح مرجع توصیف می‌کند؛ دوز یا توصیه‌های درمانی فردی را ارائه نمی‌دهد و این عوامل فقط از طریق وریدی تحت مراقبت تخصصی انکولوژی تجویز می‌شوند.

Evidence & guidelines

خلاصه مکانیسم و سمیت بر اساس بررسی‌های معتبر داروهای هدف‌گیرنده میکروتوبول و مقاومت ضد توبولین (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999; Kavallaris, 2010) تهیه شده است. تجویز بالینی و اقدامات ایمنی برای آلکالوئیدهای وینکا خاص توسط دستورالعمل‌های انکولوژی خارج از محدوده این موضوع مکانیسم اداره می‌شود.

History

وینبلاستین و وینکریستین در اواسط قرن بیستم از گل پریوش ماداگاسکار جدا شدند، در حالی که محققان در حال بررسی این گیاه برای خواص نامرتبط بودند، و فعالیت ضد توموری آن‌ها بعداً به اتصال به توبولین و اختلال در دوک تقسیم ردیابی شد، که توبولین را به عنوان یک هدف شیمی‌درمانی معرفی کرد (Jordan & Wilson, 2004).

Key figures

• Mary Ann Jordan
• Leslie Wilson
• Charles Dumontet
• Maria Kavallaris

Seminal works

• jordan-wilson-2004
• dumontet-sikic-1999

Frequently asked questions

آلکالوئیدهای وینکا چگونه با تاکسان‌ها تفاوت دارند، اگر هر دو میکروتوبول‌ها را هدف قرار می‌دهند؟

آلکالوئیدهای وینکا به جایگاه وینکا متصل شده و میکروتوبول‌ها را بی‌ثبات می‌کنند (به نفع دپلیمریزاسیون)، در حالی که تاکسان‌ها به جایگاه متفاوتی متصل شده و میکروتوبول‌ها را تثبیت می‌کنند؛ با این حال، هر دو دینامیک مورد نیاز دوک را سرکوب کرده و سلول‌ها را در میتوز متوقف می‌کنند.

چرا آلکالوئیدهای وینکا باعث نوروپاتی محیطی می‌شوند؟

اعصاب محیطی به انتقال آکسونی مبتنی بر میکروتوبول متکی هستند، بنابراین دارویی که میکروتوبول‌ها را در آن نورون‌های بلند مختل می‌کند، انتقال را مختل کرده و نوروپاتی حسی و حرکتی را ایجاد می‌کند که معمولاً دوز این عوامل را محدود می‌کند.