پایدارسازی حالت گذار

پایدارسازی حالت گذار ایده اصلی توضیح‌دهنده قدرت کاتالیزوری آنزیمی است: یک آنزیم واکنش را عمدتاً با اتصال محکم‌تر به حالت گذار ناپایدار نسبت به اتصال به سوبسترا، تسریع می‌کند و بدین ترتیب انرژی آزاد فعال‌سازی را کاهش می‌دهد. این اصل که اولین بار توسط پاولینگ بیان شد، بسیاری از استراتژی‌های کاتالیزوری را یکپارچه می‌کند و پیش‌بینی می‌کند که مولکول‌های شبیه به حالت گذار باید مهارکننده‌هایی با اتصال فوق‌العاده محکم باشند.

Definition

پایدارسازی حالت گذار این گزاره است که یک آنزیم با اتصال حالت گذار واکنش با تمایل بیشتر نسبت به سوبسترای حالت پایه، به کاتالیز دست می‌یابد و انرژی آزاد فعال‌سازی را کاهش می‌دهد؛ کارایی کاتالیزوری به عنوان نسبت ثابت سرعت مرتبه دوم کاتالیز شده به ثابت سرعت کاتالیز نشده کمی‌سازی می‌شود.

Scope

این موضوع شامل نظریه‌ای است که آنزیم‌ها مکمل حالت‌های گذار واکنش هستند، معیارهای کمی کارایی کاتالیزوری که از مقایسه سرعت‌های کاتالیز شده و کاتالیز نشده به دست می‌آیند، استفاده از آنالوگ‌های حالت گذار به عنوان مهارکننده، و آنتی‌بادی‌های کاتالیزوری تولید شده علیه تقلیدکننده‌های حالت گذار. این یک ماده مرجع است تا راهنمای بالینی.

Core questions

• چرا اتصال محکم‌تر حالت گذار، مانع فعال‌سازی را کاهش می‌دهد؟
• کارایی کاتالیزوری چگونه اندازه‌گیری می‌شود و چقدر می‌تواند بزرگ باشد؟
• چرا آنالوگ‌های حالت گذار به عنوان مهارکننده‌های قوی عمل می‌کنند؟
• آنتی‌بادی‌های کاتالیزوری چه چیزی را در مورد این اصل آشکار می‌کنند؟

Key concepts

• انرژی آزاد فعال‌سازی
• مکمل بودن حالت گذار
• کارایی کاتالیزوری (kcat/Km تقسیم بر kuncat)
• مهارکننده‌های آنالوگ حالت گذار
• پایدارسازی الکترواستاتیکی حالت گذار
• آنتی‌بادی‌های کاتالیزوری (آنزیم‌های آنتی‌بادی)

Key theories

مکمل بودن حالت گذار

پاولینگ پیشنهاد کرد که یک آنزیم از نظر ساختاری و الکترواستاتیکی مکمل حالت گذار است تا سوبسترا، به طوری که برهم‌کنش‌هایی که حالت گذار را ترجیحاً پایدار می‌کنند، منبع افزایش سرعت کاتالیزوری هستند.

کارایی کاتالیزوری

مقایسه سرعت یک واکنش آنزیمی با سرعت واکنش کاتالیز نشده مربوطه، یک کارایی را تعریف می‌کند که گاهی اوقات چندین مرتبه بزرگی را در بر می‌گیرد و یک حد بالایی را برای تمایل اتصال که یک آنالوگ حالت گذار ایده‌آل می‌تواند به دست آورد، تعیین می‌کند.

Mechanisms

از طریق پیوند ترمودینامیکی، آنزیمی که حالت گذار را محکم‌تر از سوبسترا متصل می‌کند، لزوماً انرژی آزاد فعال‌سازی مسیر کاتالیز شده را کاهش می‌دهد، زیرا تفاوت در انرژی‌های آزاد اتصال مستقیماً به کاهش مانع تبدیل می‌شود. جایگاه‌های فعال این مکمل بودن را از طریق همان ابزارهای شیمیایی مورد استفاده در کاتالیز به دست می‌آورند، با پیش‌سازماندهی الکترواستاتیک که اغلب به عنوان عامل اصلی در پایدارسازی بار در حال توسعه حالت گذار شناسایی می‌شود. این اصل به صورت تجربی آزمایش می‌شود: مولکول‌های پایداری که برای تقلید از حالت گذار طراحی شده‌اند، اغلب با چندین مرتبه بزرگی محکم‌تر از سوبستراها متصل می‌شوند، و اندازه‌گیری سرعت واکنش‌های کاتالیز نشده، کارایی آنزیم را مشخص می‌کند. آنتی‌بادی‌های کاتالیزوری تولید شده علیه آنالوگ‌های حالت گذار، کاتالیز متوسطی را نشان می‌دهند که حمایت بیشتری، هرچند محدود، برای این مفهوم فراهم می‌کند.

Clinical relevance

پایدارسازی حالت گذار منطق پشت یک دسته اصلی از داروهای مهارکننده آنزیم، یعنی آنالوگ‌های حالت گذار است که با تمایل بسیار بالا به آنزیم‌های هدف متصل می‌شوند. این موضوع اصل و پیامدهای آن را برای طراحی مهارکننده به عنوان یک ماده مرجع توضیح می‌دهد؛ این مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

History

پاولینگ مکمل بودن حالت گذار را در سال ۱۹۴۸ بیان کرد و کاتالیز را به عنوان اتصال ترجیحی کمپلکس فعال‌شده تعریف نمود. این ایده از طریق توسعه مهارکننده‌های آنالوگ حالت گذار و از طریق اندازه‌گیری سیستماتیک سرعت واکنش‌های کاتالیز نشده توسط ولفندن، که کارایی فوق‌العاده برخی آنزیم‌ها را آشکار کرد، تکامل یافت. تلاش‌ها برای تولید آنتی‌بادی‌های کاتالیزوری علیه تقلیدکننده‌های حالت گذار از دهه ۱۹۸۰ به بعد هم از این اصل بهره‌برداری کردند و هم آن را آزمایش کردند، در حالی که مطالعات محاسباتی منشأ الکترواستاتیکی پایدارسازی را روشن کردند.

Debates

پایدارسازی حالت گذار تا چه حد کاتالیز را توضیح می‌دهد؟

بیشتر قدرت کاتالیزوری را می‌توان به پایدارسازی حالت گذار، به ویژه پیش‌سازماندهی الکترواستاتیکی، نسبت داد، اما سهم نسبی بی‌ثبات‌سازی حالت پایه و اثرات دینامیکی همچنان مورد بحث است.

Key figures

• Linus Pauling
• Richard Wolfenden
• Arieh Warshel
• William Jencks
• Donald Hilvert

Seminal works

• pauling-1948
• radzicka-wolfenden-1995
• warshel-2006

Frequently asked questions

چرا آنالوگ‌های حالت گذار چنین مهارکننده‌های قوی هستند؟

زیرا یک آنزیم برای اتصال محکم‌تر به حالت گذار نسبت به سوبسترا ساخته شده است، یک مولکول پایدار که شبیه حالت گذار است از این مکمل بودن بهره می‌برد و می‌تواند بسیار محکم‌تر از سوبسترای طبیعی متصل شود.

کارایی کاتالیزوری چیست؟

این معیاری از قدرت کاتالیزوری است که با مقایسه ثابت سرعت کاتالیز شده توسط آنزیم با ثابت سرعت همان واکنش در محلول بدون آنزیم به دست می‌آید؛ این مقدار می‌تواند برای برخی آنزیم‌ها به مقادیر بسیار بزرگی برسد.