طراحی و فعالسازی پیشدارو
پیشدارو ترکیبی است که به شکل غیرفعال یا کمفعال تجویز میشود و پس از تجویز، توسط یک واکنش آنزیمی یا شیمیایی در بدن، به داروی فعال تبدیل میگردد. طراحی پیشدارو عمداً یک گروه زیستبرگشتپذیر را به مولکول اصلی متصل میکند تا بر موانعی مانند حلالیت ضعیف، نفوذپذیری کم، متابولیسم سریع، طعم ناخوشایند یا عدم گزینشپذیری غلبه کند، سپس برای آزادسازی فرم فعال در زمان و مکان مورد نیاز، به یک مرحله فعالسازی تعریفشده متکی است.
Definition
پیشدارو یک مشتق زیستبرگشتپذیر از یک داروی فعال است که خود غیرفعال یا کمفعال است و در بدن توسط تبدیل آنزیمی یا شیمیایی به داروی اصلی تبدیل میشود. از آن برای بهبود ویژگیهای تحویل، پایداری یا گزینشپذیری که مولکول اصلی فاقد آن است، استفاده میشود.
Scope
این مدخل به منطق استفاده از پیشداروها، انواع موانعی که برطرف میکنند، شیمی پیونددهندههای زیستبرگشتپذیر، و مکانیسمهای فعالسازی (آنزیمی و شیمیایی) که داروی اصلی را بازسازی میکنند، میپردازد. این مطلب طراحی پیشدارو را به عنوان یک استراتژی شیمی دارویی بررسی میکند و جنبه مرجع-آموزشی دارد، نه راهنمای بالینی یا دوزبندی.
Core questions
- پیشدارو برای غلبه بر کدام مانع توسعهپذیری طراحی شده است؟
- داروی اصلی با چه مکانیسم آنزیمی یا شیمیایی و در چه محلی آزاد میشود؟
- آیا فعالسازی قابل پیشبینی است و پرومویتی آزاد شده قابل قبول است؟
Key concepts
- مشتقسازی زیستبرگشتپذیر
- پرومویتی (گروه پوشاننده)
- پیشداروهای متصل به حامل در مقابل پیشسازهای زیستی
- فعالسازی آنزیمی (مثلاً استرازها، فسفاتازها)
- فعالسازی شیمیایی (مبتنی بر pH یا هیدرولیز)
- فعالسازی هدفمند/انتخابی محل
- پوشاندن حلالیت، نفوذپذیری و طعم
Mechanisms
در یک پیشداروی متصل به حامل، یک پرومویتی از طریق پیوندی به مولکول فعال متصل میشود که برای تجویز به اندازه کافی پایدار است اما در بدن شکسته میشود تا داروی اصلی را آزاد کند؛ نمونههای رایج استرهایی هستند که توسط استرازها یا گروههای فسفاتی که توسط فسفاتازها برای بهبود حلالیت آبی حذف میشوند، شکسته میشوند. در یک پیشداروی زیستپیشساز، خود مولکول به صورت متابولیکی (مثلاً با اکسیداسیون) به گونه فعال تبدیل میشود بدون اینکه حامل جداگانهای داشته باشد. فعالسازی میتواند به گونهای طراحی شود که به طور کلی رخ دهد یا در یک محل یا بافت خاص غنی شود و میزانی از هدفگیری را فراهم کند. انتخاب پیونددهنده، سرعت و محل آزادسازی را تعیین میکند و محصول جانبی (پرومویتی آزاد شده) را مشخص میکند که خود باید قابل تحمل باشد. تقریباً یک دهم داروهای موجود در بازار به عنوان پیشدارو عمل میکنند، که نشان میدهد مشکلات تحویل اغلب از این طریق حل میشوند (Rautio et al., 2008).
Clinical relevance
استراتژیهای پیشدارو توضیح میدهند که چرا برخی عوامل تجویز شده تا زمان فعالسازی از نظر داروشناختی بیاثر هستند و چرا رفتار آنها به آنزیمهایی که تبدیل را انجام میدهند بستگی دارد. این موضوع به ارزیابی چگونگی مهندسی تحویل و مواجهه کمک میکند؛ اصول طراحی را توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
هیچ دستورالعمل بالینی خاصی برای طراحی پیشدارو وجود ندارد؛ این موضوع بر بررسیهای شیمی دارویی و ادبیات فارماکولوژی، عمدتاً Rautio et al. (2008) و سنتز بعدی توسط Rautio et al. (2018)، با Huttunen et al. (2011) که حرکت از کشف تصادفی به طراحی منطقی را ردیابی میکند، استوار است.
History
بسیاری از پیشداروهای اولیه تنها به صورت گذشتهنگر شناسایی شدند، زمانی که مشخص شد یک ترکیب در بدن فعال میشود. با گذشت زمان، این مفهوم به یک تاکتیک طراحی عمدی رسمیت یافت: شیمیدانان دارویی شروع به اتصال گروههای زیستبرگشتپذیر تعریفشده برای حل مشکلات خاص تحویل یا پایداری کردند، و بررسیها از دهه 2000 به بعد، طراحی پیشدارو را به عنوان یک رشته منطقی و مبتنی بر مکانیسم، به جای یک مسئله تصادفی، تثبیت کردند.
Debates
- فعالسازی در بدن چقدر قابل پیشبینی است؟
- فعالسازی به بیان آنزیم و فیزیولوژی بستگی دارد که بین افراد و بافتها متفاوت است، بنابراین یک بحث کلیدی در مورد این است که یک پیشداروی طراحی شده با چه اطمینانی داروی اصلی را با سرعت و در محل مورد نظر آزاد میکند.
Key figures
- Jarkko Rautio
- Kristiina Huttunen
- Nicholas Meanwell
Related topics
Seminal works
- rautio-2008
- huttunen-2011
- rautio-2018
Frequently asked questions
- چرا یک شیمیدان عمداً یک دارو را غیرفعال میکند؟
- برای پوشاندن خاصیتی که مانع تحویل یا پایداری میشود — مانند حلالیت ضعیف یا متابولیسم سریع — و سپس اتکا به یک واکنش تعریفشده در بدن برای آزادسازی داروی فعال در جایی که مورد نیاز است.
- تفاوت بین پیشداروی متصل به حامل و پیشساز زیستی چیست؟
- یک پیشداروی متصل به حامل دارای یک گروه پوشاننده (پرومویتی) قابل جداسازی است که برای آزاد کردن دارو شکسته میشود، در حالی که یک پیشساز زیستی خود به صورت متابولیکی به گونه فعال تبدیل میشود بدون اینکه حامل قابل جداسازی داشته باشد.