خطر چندژنی و وراثت چندعاملی

وراثت چندعاملی به شرایط و ویژگی‌هایی اطلاق می‌شود که نه توسط یک ژن واحد، بلکه توسط ژن‌های متعدد در کنار عوامل محیطی شکل می‌گیرند. مدل آستانه توضیح می‌دهد که چگونه چنین مسئولیتی منجر به اختلالات گسسته می‌شود و نمرات خطر چندژنی تلاش می‌کنند تا سهم ژنتیکی کلی یک فرد را در یک عدد واحد برای طبقه‌بندی خطر خلاصه کنند.

Definition

خطر چندژنی و وراثت چندعاملی به سهم بسیاری از واریانت‌های ژنتیکی با اثرات کوچک — اغلب همراه با عوامل محیطی — در یک ویژگی یا بیماری اشاره دارد که برای یک فرد توسط یک نمره خطر چندژنی که این واریانت‌ها را با وزن‌دهی بر اساس اثرات تخمینی آن‌ها جمع‌آوری می‌کند، خلاصه می‌شود.

Scope

این مدخل مدل چندژنی و چندعاملی وراثت، مفهوم مسئولیت-آستانه، و ساخت، تفسیر و محدودیت‌های نمرات خطر چندژنی را پوشش می‌دهد. این یک مرجع روش‌شناختی است و ارقام خطر فردی یا توصیه‌های آزمایش را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه مدل مسئولیت-آستانه، مسئولیت ژنتیکی و محیطی پیوسته را به یک اختلال گسسته تبدیل می‌کند؟
• یک نمره خطر چندژنی چگونه ساخته می‌شود و چه چیزی را تخمین می‌زند؟
• چه عواملی استفاده بالینی و مشاوره‌ای از نمرات چندژنی، از جمله قابلیت انتقال اجدادی، را محدود می‌کند؟

Key concepts

• وراثت چندعاملی (چندژنی به علاوه محیطی)
• مسئولیت و مدل آستانه
• وراثت‌پذیری ویژگی‌های پیچیده
• داده‌های ارتباطی سراسر ژنوم
• ساخت و وزن‌دهی نمره خطر چندژنی
• طبقه‌بندی خطر در مقابل پیش‌بینی فردی
• قابلیت انتقال اجدادی نمرات

Mechanisms

در مدل مسئولیت-آستانه، یک مسئولیت پیوسته زیربنایی — مجموع بسیاری از اثرات ژنتیکی کوچک و تأثیرات محیطی — به طور طبیعی در جمعیت توزیع شده است و افرادی که مسئولیت آن‌ها از یک آستانه فراتر می‌رود، تحت تأثیر قرار می‌گیرند. خویشاوندان یک فرد مبتلا بخشی از این مسئولیت را به اشتراک می‌گذارند، به همین دلیل عود با تعداد و نزدیکی خویشاوندان مبتلا افزایش می‌یابد. یک نمره خطر چندژنی بخش ژنتیکی را با جمع‌آوری آلل‌های خطر در سراسر ژنوم، که هر یک با اثر خود که از مطالعات ارتباطی سراسر ژنوم تخمین زده شده است، وزن‌دهی می‌شود، عملیاتی می‌کند و فرد را در توزیع مسئولیت قرار می‌دهد. از آنجا که تخمین‌های اثر عمدتاً از جمعیت‌های خاصی به دست می‌آیند، نمرات به طور ناقص در سراسر اجداد منتقل می‌شوند.

Clinical relevance

نمرات چندژنی می‌توانند جمعیت‌ها را به لایه‌های خطر طبقه‌بندی کنند و برای بیماری‌های شایع در حال مطالعه هستند، اما ارزش آن‌ها برای پیش‌بینی نتیجه فردی محدود و مورد بحث است؛ پزشکان باید هنگام ارزیابی آن‌ها، اجداد و اعتبار سنجی را در نظر بگیرند. این مدخل مدل‌ها و محدودیت‌های آن‌ها را توصیف می‌کند و مبنایی برای غربالگری یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

Epidemiology

این چارچوب برای شرایط پیچیده و شایع — بیماری عروق کرونر، دیابت نوع ۲، بسیاری از اختلالات روانپزشکی، و ناهنجاری‌های مادرزادی شایع — که در خانواده‌ها بدون تفکیک مندلی تجمع می‌یابند، کاربرد دارد. بیشتر استخراج نمرات چندژنی در مقیاس بزرگ از جمعیت‌های با اجداد اروپایی استفاده کرده است که قابلیت تعمیم به گروه‌های دیگر را محدود می‌کند.

History

تطبیق ژنتیک مندلی با ویژگی‌های پیوسته توسط فیشر در اوایل قرن بیستم، دیدگاه چندژنی را بنیان نهاد و فالکونر مدل مسئولیت-آستانه را برای بیماری در دهه ۱۹۶۰ رسمی کرد و الگوهای عود تجربی را در شرایط چندعاملی توضیح داد. مطالعات ارتباطی سراسر ژنوم از دهه ۲۰۰۰ امکان تخمین مستقیم بسیاری از اثرات کوچک را فراهم کرد و از اواخر دهه ۲۰۱۰ نمرات خطر چندژنی به عنوان ابزاری پیشنهادی برای طبقه‌بندی خطر فردی، همراه با بحث‌های جاری در مورد کاربرد و عدالت آن‌ها، ظهور کردند.

Debates

آیا نمرات خطر چندژنی برای استفاده بالینی و مشاوره‌ای آماده هستند؟

نمرات می‌توانند لایه‌های جمعیتی را با خطر بالا شناسایی کنند، اما دقت پیش‌بینی آن‌ها برای افراد، قابلیت انتقال محدود آن‌ها در سراسر اجداد، و چالش ارتباط آن‌ها به این معنی است که نقش آن‌ها در عمل همچنان مورد بحث است.

Key figures

• Ronald Fisher
• Douglas Falconer
• Cathryn Lewis
• Ali Torkamani

Seminal works

• falconer-1996
• khera-2018
• torkamani-2018

Frequently asked questions

مدل مسئولیت-آستانه چیست؟

این مدل، حساسیت به یک اختلال چندعاملی را به عنوان یک مسئولیت پیوسته و با توزیع طبیعی در نظر می‌گیرد که از عوامل ژنتیکی و محیطی متعدد ساخته شده است؛ افرادی که مسئولیت آن‌ها از یک آستانه عبور می‌کند، تحت تأثیر قرار می‌گیرند، که توضیح می‌دهد چرا عود با تعداد خویشاوندان مبتلا افزایش می‌یابد.

آیا نمره خطر چندژنی به یک فرد می‌گوید که آیا به یک بیماری مبتلا خواهد شد؟

خیر؛ این نمره فرد را در یک توزیع خطر جمعیتی قرار می‌دهد و می‌تواند خطر بالاتر یا پایین‌تر از حد متوسط را نشان دهد، اما نتیجه فردی را تعیین نمی‌کند و دقت آن بر اساس اجداد و شرایط متفاوت است.