سیگنال‌دهی کلسیم میتوکندریایی و تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)

میتوکندری‌ها علاوه بر تولید ATP، کلسیم را جذب و آزاد می‌کنند و گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) تولید می‌کنند. ورود کلسیم به ماتریکس، فعالیت آنزیم‌های متابولیک را تنظیم می‌کند و سیگنال‌دهی سلولی را به تأمین انرژی پیوند می‌دهد، در حالی که کسری از الکترون‌های عبوری از زنجیره تنفسی به اکسیژن نشت کرده و ROS را تشکیل می‌دهند. هر دو فرآیند سیگنال‌های فیزیولوژیکی هستند که در صورت افراط، می‌توانند به سلول آسیب برسانند.

Definition

سیگنال‌دهی کلسیم میتوکندریایی عبارت است از جذب، بافرینگ و آزادسازی تنظیم‌شده یون‌های کلسیم توسط میتوکندری‌ها که متابولیسم را تعدیل می‌کند؛ تولید ROS عبارت است از تشکیل گونه‌های فعال اکسیژن، عمدتاً سوپراکسید، به عنوان یک محصول جانبی انتقال الکترون.

Scope

این موضوع شامل جذب کلسیم میتوکندریایی از طریق یونیپورتر کلسیم، نقش کلسیم در شکل‌دهی بیوانرژتیک، مکان‌ها و شیمی تولید ROS، ROS به عنوان سیگنال و عامل استرس‌زا، و ارتباط بین بار اضافی کلسیم و انتقال نفوذپذیری است. این یک مرجع بیوشیمی و فیزیولوژی سلولی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• میتوکندری‌ها چگونه کلسیم را جذب می‌کنند و چرا این برای متابولیسم اهمیت دارد؟
• زنجیره تنفسی در کجا و چگونه گونه‌های فعال اکسیژن را تولید می‌کند؟
• ROS چگونه هم به عنوان سیگنال و هم به عنوان منبع آسیب عمل می‌کند؟
• بار اضافی کلسیم و انتقال نفوذپذیری چگونه با مرگ سلولی مرتبط هستند؟

Key concepts

• یونیپورتر کلسیم میتوکندریایی (MCU)
• تنظیم وابسته به کلسیم دهیدروژنازها
• گونه‌های فعال اکسیژن (سوپراکسید، پراکسید هیدروژن)
• نشت الکترون در زنجیره تنفسی
• دفاعیات آنتی‌اکسیدانی در ماتریکس
• سیگنال‌دهی ردوکس
• منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندریایی

Mechanisms

کلسیم از طریق یونیپورتر کلسیم میتوکندریایی، که توسط پتانسیل منفی غشاء هدایت می‌شود، وارد ماتریکس می‌شود؛ پس از ورود، چندین دهیدروژناز ماتریکس را تحریک می‌کند و سیگنال‌دهی کلسیم را به افزایش فعالیت تنفسی پیوند می‌دهد. در طول انتقال الکترون، بخش کوچکی از الکترون‌ها به طور زودهنگام با اکسیژن واکنش داده و سوپراکسید را تشکیل می‌دهند که به پراکسید هیدروژن تبدیل شده و توسط سیستم‌های آنتی‌اکسیدانی ماتریکس مدیریت می‌شود. در سطوح کنترل‌شده، این گونه‌های فعال اکسیژن به عنوان مولکول‌های سیگنال‌دهنده عمل می‌کنند؛ در صورت افزایش، لیپیدها، پروتئین‌ها و DNA را اکسید می‌کنند. بار اضافی کلسیم پایدار، اغلب همراه با استرس اکسیداتیو، می‌تواند باز شدن منافذ انتقال نفوذپذیری (permeability transition pore) را تحریک کند، یک مسیر با هدایت بالا که با از دست دادن پتانسیل غشاء و مرگ سلولی مرتبط است.

Clinical relevance

مدیریت کلسیم میتوکندریایی و تولید ROS در زمینه متابولیسم انرژی، استرس سلولی و مسیرهای مرگ سلولی در بسیاری از بافت‌ها مورد مطالعه قرار می‌گیرند. این مدخل این مکانیسم‌ها را برای مرجع توصیف می‌کند و راهنمایی تشخیصی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

History

جذب کلسیم میتوکندریایی در دهه ۱۹۶۰ به صورت بیوشیمیایی نشان داده شد، اما هویت مولکولی یونیپورتر تا سال ۲۰۱۱، زمانی که پروتئین تشکیل‌دهنده منافذ (MCU) شناسایی شد، ناشناخته باقی ماند. به موازات آن، کار در اواخر قرن بیستم و اوایل قرن بیست و یکم، مکان‌های تولید سوپراکسید در زنجیره تنفسی را ترسیم کرد و نقش‌های دوگانه سیگنال‌دهی و آسیب‌رسان گونه‌های فعال اکسیژن را روشن ساخت، در حالی که منافذ انتقال نفوذپذیری به بار اضافی کلسیم و مرگ سلولی مرتبط شد.

Debates

آیا ROS میتوکندریایی عمدتاً سیگنال هستند یا محصولات جانبی آسیب‌رسان؟

گونه‌های فعال اکسیژن از میتوکندری می‌توانند در سطوح پایین به عنوان سیگنال‌های فیزیولوژیکی و در سطوح بالا به عنوان عوامل آسیب اکسیداتیو عمل کنند، و تعادل بین این نقش‌ها و شرایطی که آن را تغییر می‌دهند، همچنان به طور فعال مورد مطالعه قرار می‌گیرد.

Key figures

• Rosario Rizzuto
• Michael P. Murphy
• Martin Crompton

Seminal works

• rizzuto-2012
• destefani-2011
• murphy-2009

Frequently asked questions

چرا میتوکندری‌ها کلسیم را جذب می‌کنند؟

کلسیم ورودی به ماتریکس آنزیم‌های متابولیک کلیدی را فعال می‌کند و به میتوکندری‌ها اجازه می‌دهد تا تولید انرژی را با سیگنال‌های سلولی مطابقت دهند؛ میتوکندری‌ها همچنین به بافر کردن سطوح کلسیم سیتوزولی کمک می‌کنند.

آیا گونه‌های فعال اکسیژن همیشه مضر هستند؟

خیر. در سطوح پایین و کنترل‌شده، ROS میتوکندریایی به عنوان مولکول‌های سیگنال‌دهنده عمل می‌کنند؛ آسیب عمدتاً زمانی ایجاد می‌شود که تولید آن‌ها از دفاعیات آنتی‌اکسیدانی سلول فراتر رود.