فارماکولوژی و مکانیسم اثر لیتیوم
لیتیوم یک کاتیون تکظرفیتی و نمونه اولیه تثبیتکننده خلقوخو است که توسط جان کید در سال ۱۹۴۹ دوباره به روانپزشکی معرفی شد و همچنان به عنوان یک عامل مرجع برای درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی در نظر گرفته میشود. برخلاف بیشتر داروهای روانگردان، لیتیوم یک یون ساده است تا یک مولکول آلی پیچیده، و اثرات درمانی آن به تداخل با آبشارهای سیگنالدهی درونسلولی نسبت داده میشود تا به آنتاگونیسم گیرندهای.
Definition
لیتیوم یک کاتیون فلز قلیایی تکظرفیتی است که به صورت درمانی (معمولاً به عنوان نمک کربنات یا سیترات) به عنوان یک تثبیتکننده خلقوخو استفاده میشود و اثرات خود را از طریق تعدیل سیستمهای پیامرسان ثانویه درونسلولی اعمال میکند، نه از طریق یک گیرنده انتقالدهنده عصبی تعریفشده.
Scope
این مدخل فارماکولوژی پایه لیتیوم را به عنوان یک کاتیون تکظرفیتی کوچک، فرضیههای اصلی مکانیسم مولکولی آن (کاهش فسفواینوزیتید و مهار گلیکوژن سنتاز کیناز-۳)، شاخص درمانی باریک آن، و شواهد موجود برای اثرات تثبیتکننده خلقوخو و ضد خودکشی آن را پوشش میدهد. این یک مرجع فارماکولوژیک است، نه راهنمایی برای تجویز یا پایش.
Core questions
- چگونه یک کاتیون ساده اثر تثبیتکننده خلقوخو ایجاد میکند؟
- فرضیههای کاهش فسفواینوزیتید و GSK-3 در مورد عملکرد لیتیوم کدامند؟
- چرا لیتیوم دارای شاخص درمانی باریکی است که نیاز به پایش دارد؟
- شواهد مربوط به تأثیر لیتیوم بر خطر خودکشی چیست؟
Key concepts
- فارماکولوژی کاتیون تکظرفیتی
- مهار اینوزیتول مونوفسفاتاز
- مهار گلیکوژن سنتاز کیناز-۳ (GSK-3)
- شاخص درمانی باریک
- پاکسازی کلیوی و وابستگی به تعادل سدیم/آب
- سیگنال اثر ضد خودکشی
Key theories
- فرضیه کاهش اینوزیتول (فسفواینوزیتید)
- لیتیوم به طور غیررقابتی اینوزیتول مونوفسفاتاز را مهار میکند، میو-اینوزیتول آزاد را کاهش میدهد و سیگنالدهی پیامرسان ثانویه با واسطه فسفواینوزیتید را تضعیف میکند، که به عنوان یک توضیح یکپارچه برای عملکردهای عصبی و رشدی آن پیشنهاد شده است.
- فرضیه مهار گلیکوژن سنتاز کیناز-۳ (GSK-3)
- لیتیوم GSK-3 را هم به طور مستقیم و هم غیرمستقیم مهار میکند و مسیرهای پاییندستی مرتبط با تنظیم شبانهروزی، نوروپلاستیسیته و انعطافپذیری سلولی را تغییر میدهد؛ شواهد درونتنی از مهار GSK-3 در مغز حمایت میکند.
Mechanisms
لیتیوم به عنوان یک کاتیون جذب میشود، در کل آب بدن توزیع مییابد، به پروتئین متصل نمیشود یا متابولیزه نمیگردد، و تقریباً به طور کامل توسط کلیه دفع میشود، که این امر حساسیت آن را به تعادل سدیم و مایعات و شاخص درمانی باریک آن را توجیه میکند (Malhi 2013). مکانیسم تثبیتکننده خلقوخوی آن به طور کامل مشخص نشده است. دو فرضیه اصلی و مکمل در ادبیات غالب هستند: مهار غیررقابتی اینوزیتول مونوفسفاتاز، که اینوزیتول آزاد را کاهش میدهد و سیگنالدهی فسفواینوزیتید را تضعیف میکند (فرضیه کاهش اینوزیتول بریج و همکاران)، و مهار گلیکوژن سنتاز کیناز-۳، که مسیرهای پاییندستی دخیل در نوروپلاستیسیته، ریتم شبانهروزی و بقای سلول را تعدیل میکند (Malhi 2013). اینها به جای یک گیرنده انتقالدهنده عصبی واحد، بر سیگنالدهی درونسلولی و بیان ژن همگرا میشوند.
Clinical relevance
لیتیوم در دستورالعملها و خلاصهها به عنوان یک عامل نگهدارنده خط اول در اختلال دوقطبی توصیف شده است، با شواهدی که نشان میدهد عود اپیزودهای خلقی را کاهش میدهد و یک سیگنال متاآنالیزی که نشان میدهد خودکشی و مرگومیر ناشی از همه علل را در مقایسه با دارونما در اختلالات خلقی کاهش میدهد (Cipriani 2013؛ Geddes 2013). از آنجا که غلظتهای درمانی و سمی آن نزدیک به هم هستند، استفاده بالینی از آن شامل پایش سرمی است؛ این مدخل این خاصیت فارماکولوژیک را بدون ارائه دستورالعملهای دوز یا پایش توضیح میدهد.
Evidence & guidelines
مرور سیستماتیک و متاآنالیز نشان میدهد که لیتیوم خطر خودکشی و خودآزاری را در اختلالات خلقی نسبت به دارونما کاهش میدهد (Cipriani 2013)، و خلاصههای روایی و دستورالعملها آن را به عنوان یک درمان نگهدارنده مرجع برای اختلال دوقطبی قرار میدهند (Geddes 2013).
History
مشاهده جان کید در سال ۱۹۴۹ مبنی بر اینکه نمکهای لیتیوم هیجان مانیک را آرام میکنند، این یون را پس از استفادههای قبلی در قرن نوزدهم دوباره به روانپزشکی معرفی کرد (Cade 1949). درک مکانیکی با فرضیه کاهش اینوزیتول بریج و همکاران در سال ۱۹۸۹ که لیتیوم را به سیگنالدهی فسفواینوزیتید مرتبط میکرد، پیشرفت کرد (Berridge 1989)، و کارهای بعدی این تصویر را به گلیکوژن سنتاز کیناز-۳ و مسیرهای نوروپلاستیک پاییندستی گسترش داد (Malhi 2013).
Debates
- کدام مکانیسم به بهترین وجه عملکرد تثبیتکننده خلقوخوی لیتیوم را توضیح میدهد؟
- فرضیههای کاهش اینوزیتول و مهار GSK-3 هر کدام شواهد حمایتی دارند، و هنوز مشخص نیست که آیا یکی غالب است، آیا آنها به صورت هماهنگ عمل میکنند، یا آیا مسیرهای اضافی برای توضیح اثر بالینی مورد نیاز هستند.
Key figures
- John Cade
- Michael Berridge
- Gin Malhi
- Andrea Cipriani
Related topics
Seminal works
- cade-1949
- berridge-1989
- malhi-2013
- cipriani-2013
Frequently asked questions
- آیا لیتیوم بر روی یک گیرنده انتقالدهنده عصبی عمل میکند؟
- خیر. لیتیوم یک کاتیون تکظرفیتی است که اثرات آن به تعدیل سیستمهای پیامرسان ثانویه درونسلولی، مانند چرخه فسفواینوزیتید و گلیکوژن سنتاز کیناز-۳، نسبت داده میشود، نه به مسدود کردن یا فعال کردن یک گیرنده انتقالدهنده عصبی خاص.
- چرا گفته میشود لیتیوم دارای شاخص درمانی باریکی است؟
- لیتیوم توسط کلیه دفع میشود و غلظتهای سرمی درمانی آن نزدیک به غلظتهای مرتبط با سمیت است، بنابراین دامنه بین سطوح مؤثر و مضر کوچک است؛ این یک خاصیت فارماکولوژیک است و نه توصیه تجویزی.