اختلالات چرخه اوره

اختلالات چرخه اوره، نقص‌های ارثی در مسیری هستند که آمونیاک سمی تولید شده از تجزیه پروتئین و اسیدهای آمینه را به اوره تبدیل می‌کند تا دفع شود. انسداد در هر یک از آنزیم‌ها یا ناقل‌های چرخه باعث تجمع آمونیاک می‌شود و هایپرآمونمی (افزایش آمونیاک خون) سمی برای سیستم عصبی است. این اختلالات نمونه‌ای از اختلالات متابولیک از نوع مسمومیت هستند که کمبود اورنیتین ترانس‌کاربامیلاز شایع‌ترین و تنها شکل وابسته به کروموزوم X است.

Definition

اختلال چرخه اوره، کمبود ارثی یک آنزیم یا ناقل چرخه اوره کبدی است که تبدیل آمونیاک به اوره را مختل کرده و باعث هایپرآمونمی می‌شود که منجر به بیماری از نوع مسمومیت، عمدتاً عصبی، می‌گردد.

Scope

این مدخل به بیوشیمی اوره‌زایی و سم‌زدایی آمونیاک، نقص‌های اصلی آنزیمی و ناقلی، هایپرآمونمی به عنوان مکانیسم سمی مشترک، و نشانگرهای تشخیصی (آمونیاک، اسیدهای آمینه پلاسما، اسید اوروتیک ادرار) که برای تعیین محل انسداد استفاده می‌شوند، می‌پردازد. این یک مرور کلی مرجع است؛ اختلالات خاص برای توضیح دسته‌بندی‌ها آورده شده‌اند و هیچ راهنمایی مدیریتی یا دوزبندی ارائه نمی‌شود.

Key concepts

• چرخه اوره و سم‌زدایی آمونیاک
• کمبود کارباموئیل فسفات سنتتاز I
• کمبود اورنیتین ترانس‌کاربامیلاز (OTC) (وابسته به کروموزوم X)
• سیترولینمی و آرژینینوسوکسینیک اسیدوری
• هایپرآمونمی و سمیت عصبی آن
• اسیدهای آمینه پلاسما و اسید اوروتیک ادرار در تشخیص
• کاتابولیسم پروتئین به عنوان یک عامل استرس‌زا
• بحران متابولیک از نوع مسمومیت

Mechanisms

نیتروژن حاصل از تجزیه اسیدهای آمینه به صورت آمونیاک آزاد می‌شود که کبد آن را از طریق چرخه اوره سم‌زدایی می‌کند – مجموعه‌ای از مراحل آنزیمی که آمونیاک (و آسپارتات) را برای دفع کلیوی به اوره تبدیل می‌کنند. کمبود هر یک از آنزیم‌های چرخه، از کارباموئیل فسفات سنتتاز I و اورنیتین ترانس‌کاربامیلاز تا مراحل تولید سیترولین و آرژینینوسوکسینات، این جریان را مسدود کرده و اجازه می‌دهد آمونیاک تجمع یابد. هایپرآمونمی متابولیسم انرژی مغز و انتقال عصبی را مختل می‌کند و علت اصلی انسفالوپاتی مشاهده شده در این اختلالات است. محل انسداد یک الگوی بیوشیمیایی مشخص را تعیین می‌کند: غلظت اسیدهای آمینه پلاسما و سطح اسید اوروتیک ادرار به تمایز، برای مثال، کمبود اورنیتین ترانس‌کاربامیلاز از کمبود کارباموئیل فسفات سنتتاز کمک می‌کند. از آنجا که مصرف پروتئین و استرس کاتابولیک بار نیتروژن را افزایش می‌دهند، بحران‌ها اغلب توسط بیماری، روزه‌داری یا چرخه بالای پروتئین ایجاد می‌شوند، همانطور که توسط بروسیلو و ماستری و دستورالعمل‌های اجماع هابرله توضیح داده شده است.

Clinical relevance

اختلالات چرخه اوره نشان می‌دهند که چگونه یک نقص واحد در مسیر سم‌زدایی منجر به مسمومیت سیستمیک می‌شود، با مغز به عنوان هدف اصلی هایپرآمونمی. شناخت منطق این چرخه روشن می‌کند که چرا ارزیابی تشخیصی بر آمونیاک، اسیدهای آمینه پلاسما و اسید اوروتیک ادرار متمرکز است و چرا بحران‌های متابولیک به دنبال استرس کاتابولیک رخ می‌دهند. این مدخل یک مرور کلی مرجع است و توصیه‌های تشخیصی، رژیم غذایی یا درمانی فردی ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

اختلالات چرخه اوره به صورت جداگانه نادر هستند اما در مجموع علت مهمی برای هایپرآمونمی ارثی محسوب می‌شوند؛ کمبود اورنیتین ترانس‌کاربامیلاز شایع‌ترین است و از آنجا که وابسته به کروموزوم X است، می‌تواند مردان را به شدت و زنان ناقل را به طور متغیر تحت تأثیر قرار دهد. تخمین‌های شیوع بر اساس جمعیت و روش تشخیص متفاوت است، همانطور که در دستورالعمل‌های هابرله خلاصه شده است.

History

چرخه اوره توسط هانس کربس و کورت هنسلیت در سال 1932 کشف شد و چارچوب بیوشیمیایی را فراهم آورد که اختلالات بعدها بر اساس آن ترسیم شدند. با شناسایی آنزیم‌های منفرد، کمبودهای مربوطه در نیمه دوم قرن بیستم توصیف شدند و بروسیلو و ماستری پاتوفیزیولوژی و مدیریت آنها را در دهه 1990 جمع‌بندی کردند. دستورالعمل‌های اجماع بین‌المللی توسط هابرله و همکاران، که اولین بار در سال 2012 منتشر و در سال 2019 بازنگری شد، اکنون تشخیص و مدیریت این گروه را کدگذاری می‌کنند.

Key figures

• Saul Brusilow
• Johannes Haberle
• Vicente Rubio
• Hans Krebs
• Kurt Henseleit

Seminal works

• brusilow-1996
• haberle-2012
• haberle-2019

Frequently asked questions

چرا اختلال چرخه اوره باعث علائم عصبی می‌شود؟

هنگامی که چرخه اوره نمی‌تواند آمونیاک را به اوره تبدیل کند، آمونیاک در خون تجمع می‌یابد. آمونیاک سمی برای سیستم عصبی است و متابولیسم انرژی مغز و انتقال عصبی را مختل می‌کند، بنابراین ویژگی‌های غالب عصبی هستند، مانند انسفالوپاتی.

چرا کمبود اورنیتین ترانس‌کاربامیلاز با سایر اختلالات چرخه اوره متفاوت است؟

این شایع‌ترین اختلال چرخه اوره و تنها اختلالی است که به صورت وابسته به کروموزوم X به ارث می‌رسد، بنابراین مردان مبتلا معمولاً به شدت بیشتری تحت تأثیر قرار می‌گیرند در حالی که زنان ناقل می‌توانند تظاهرات متغیر و گاهی خفیف‌تری نشان دهند.