نفوذ و بروز ژنتیکی
نفوذ و بروز دو روشی را توصیف میکنند که یک ژنوتیپ ممکن است نتواند به طور واضح به یک فنوتیپ نگاشته شود. نفوذ، نسبت افرادی است که حامل یک واریانت مرتبط با بیماری هستند و در واقع هر نشانهای از صفت را نشان میدهند، در حالی که بروز، شدت یا شکلی است که صفت در میان افراد مبتلا ظاهر میشود. این دو با هم، بخش عمدهای از تغییرپذیری مشاهده شده حتی در اختلالات تکژنی کلاسیک را توضیح میدهند.
Definition
نفوذ، کسری از افراد با یک ژنوتیپ مشخص است که فنوتیپ مرتبط را به طور کلی بیان میکنند؛ بروز، دامنه شدت یا شکل کیفی فنوتیپ در میان افرادی است که در آنها بیان میشود.
Scope
این مدخل نفوذ (همه یا هیچ، در سطح جمعیت) را از بروز (درجه و الگو، در افراد مبتلا) متمایز میکند، عوامل مولکولی و زمینهای که آنها را تغییر میدهند — ژنهای تعدیلکننده، محیط، سن، جنسیت، و تفاوتهای آللی — را بررسی میکند و پیامدهای آن را برای تفسیر روابط ژنوتیپ-فنوتیپ ذکر میکند. این یک ماده مرجع مفهومی است، نه راهنمایی برای پیشبینی نتیجه فردی.
Core questions
- تفاوت بین نفوذ کاهشیافته و بروز متغیر چیست و چرا این تمایز اهمیت دارد؟
- چه عواملی باعث میشوند که یک واریانت یکسان در یک حامل فنوتیپ تولید کند اما در دیگری نه؟
- تخمینهای نفوذ چگونه بر تفسیر یک واریانت ژنتیکی تأثیر میگذارند؟
Key concepts
- نفوذ کامل در مقابل ناقص (کاهشیافته)
- نفوذ وابسته به سن
- بروز متغیر
- ژنهای تعدیلکننده
- تأثیرات محیطی و تصادفی
- بیان تحت تأثیر جنسیت و محدود به جنسیت
- همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ
Mechanisms
نفوذ کاهشیافته و بروز متغیر به این دلیل ایجاد میشوند که یک فنوتیپ به ندرت محصول یک واریانت منفرد است که به تنهایی عمل میکند. جایگاههای تعدیلکننده در سایر نقاط ژنوم میتوانند اثر یک واریانت اولیه را تعدیل یا تقویت کنند؛ مواجهههای محیطی، سن، جنسیت، و رویدادهای تصادفی تکوینی بیشتر شکل میدهند که آیا و چگونه یک صفت ظاهر میشود. آلل خاص نیز مهم است — واریانتهای مختلف در یک ژن میتوانند در شدت متفاوت باشند — و آلل دوم، وضعیت اپیژنتیک، و رویدادهای سوماتیک میتوانند نقش داشته باشند. از آنجا که این تأثیرات انباشته میشوند، حاملان یک واریانت بیماریزا یکسان میتوانند از افراد بدون تأثیر (غیرنافذ) تا افراد با تأثیر خفیف تا شدید متغیر باشند، و نفوذ اغلب وابسته به سن است و با افزایش سن حاملان افزایش مییابد.
Clinical relevance
نفوذ و بروز برای تفسیر معنای یک واریانت ژنتیکی حیاتی هستند، زیرا واریانتی که در یک فرد سالم یافت میشود ممکن است به جای خوشخیم بودن، نفوذ ناقص داشته باشد. توالییابی جمعیتی بزرگسالان بدون انتخاب نشان میدهد که برخی از حاملان واریانتها در ژنهای بیماریزا بدون تأثیر باقی میمانند، که تأکید میکند ژنوتیپ همیشه پیشبینیکننده فنوتیپ نیست. این مدخل مفاهیم را برای مرجع توصیف میکند و تخمینهای پیشآگهی فردی را ارائه نمیدهد، که نیاز به ارزیابی بالینی رسمی دارند.
Epidemiology
تخمینهای نفوذ که از خانوادههای شناسایی شده بالینی به دست میآیند، معمولاً بالاتر از آنهایی هستند که هنگام مشاهده همان واریانتها در جمعیتهای بدون انتخاب دیده میشوند، زیرا خانوادههای مبتلا از طریق اعضای مبتلای خود شناسایی میشوند. مطالعات بیوبانک و اگزوم بزرگ که افراد را بدون توجه به وضعیت بیماری نمونهبرداری میکنند، نفوذ ظاهری کمتری را برای چندین واریانت پس از کاهش سوگیری شناسایی نشان میدهند.
History
اصطلاحات نفوذ و بروز در دهه ۱۹۲۰ (معمولاً به اسکار وگت نسبت داده میشود) معرفی شدند تا مشاهدهای را ثبت کنند که ژنوتیپها همیشه فنوتیپ مورد انتظار را تولید نمیکردند. این مفاهیم با پیوند ژنتیک مولکولی واریانتهای خاص به اختلالات و آشکار شدن اینکه همان واریانت میتواند در افراد مختلف متفاوت عمل کند، اهمیت فزایندهای یافتند؛ مطالعات بعدی در مقیاس ژنوم، این شناخت را که شناسایی به شدت تخمینهای نفوذ را شکل میدهد، تقویت کردند.
Debates
- نفوذ برای یک واریانت چگونه باید تخمین زده و گزارش شود؟
- نفوذ مشتق شده از خانوادههای مبتلا به دلیل سوگیری شناسایی به طور سیستماتیک بالاتر از نفوذ مشاهده شده در جمعیتهای بدون انتخاب است، بنابراین تخمین مناسب به جمعیت و کاربرد آن بستگی دارد؛ تطبیق تخمینهای مبتنی بر خانواده و مبتنی بر جمعیت همچنان یک مشکل روششناختی فعال است.
Key figures
- Oskar Vogt
- David N. Cooper
Related topics
Seminal works
- cooper-2013
- nussbaum-2016
Frequently asked questions
- تفاوت بین نفوذ و بروز چیست؟
- نفوذ این است که آیا یک صفت اصلاً در فردی که حامل واریانت است ظاهر میشود یا خیر (یک معیار همه یا هیچ، در سطح جمعیت)، در حالی که بروز این است که صفت پس از ظاهر شدن چقدر شدید یا به چه شکلی است؛ یک واریانت میتواند نفوذ بالایی داشته باشد اما در بروز بسیار متفاوت باشد.
- چرا ممکن است فردی حامل یک واریانت مرتبط با بیماری باشد اما سالم بماند؟
- به دلیل نفوذ ناقص — ژنهای تعدیلکننده، محیط، سن، جنسیت، و شانس میتوانند با هم ترکیب شوند تا واریانت فنوتیپ قابل تشخیصی در آن فرد تولید نکند؛ به همین دلیل است که یک واریانت مشاهده شده در یک فرد بدون تأثیر به طور خودکار خوشخیم نیست.