گلوتامات و انتقالدهنده عصبی اسید آمینه تحریکی
گلوتامات انتقالدهنده عصبی تحریکی اصلی سیستم عصبی مرکزی است که بیشتر تحریکات سیناپسی سریع و پلاستیسیته سیناپسی مانند پتانسیلسازی طولانیمدت را هدایت میکند. این ماده از طریق گیرندههای یونوتروپیک (انواع NMDA، AMPA و کاینات) و خانوادهای از گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک عمل میکند و سیگنالدهی آن باید به شدت کنترل شود، زیرا فعالسازی بیش از حد میتواند تحریککننده عصبی باشد.
Definition
انتقالدهنده عصبی گلوتاماترژیک، سیگنالدهی تحریکی سریع توسط اسید آمینه گلوتامات است که از طریق گیرندههای یونوتروپیک (کانالهای وابسته به لیگاند NMDA، AMPA و کاینات) و گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک (جفتشده با پروتئین G) عمل میکند و توسط ناقلهای اسید آمینه تحریکی از سیناپس پاکسازی میشود.
Scope
این موضوع شامل خانوادههای گیرندههای یونوتروپیک و متابوتروپیک گلوتامات، نقش آن در پلاستیسیته سیناپسی، ناقلهایی که آن را پاکسازی میکنند و مفهوم تحریکپذیری عصبی است. این موضوع سیگنالدهی گلوتاماترژیک را به عنوان دانش مرجع در فارماکولوژی CNS و به عنوان هدف استراتژیهای دارویی نوظهور روانپزشکی و مغز و اعصاب، بدون ارائه راهنمایی درمانی، چارچوببندی میکند.
Core questions
- گلوتامات چگونه سیگنالدهی تحریکی سریع را تولید میکند؟
- چه چیزی گیرندههای یونوتروپیک NMDA، AMPA و کاینات را متمایز میکند؟
- گیرندههای گلوتامات چگونه پلاستیسیته سیناپسی را واسطه میکنند؟
- تحریکپذیری عصبی چیست و چرا گلوتامات باید به شدت تنظیم شود؟
Key concepts
- گلوتامات به عنوان انتقالدهنده تحریکی اصلی
- گیرندههای یونوتروپیک: NMDA، AMPA، کاینات
- گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک
- پتانسیلسازی طولانیمدت و پلاستیسیته سیناپسی
- تحریکپذیری عصبی
- ناقلهای اسید آمینه تحریکی
Key theories
- تشخیص همزمانی گیرنده NMDA و پلاستیسیته
- این توضیح که گیرنده NMDA، با نیاز به اتصال گلوتامات و دپولاریزاسیون پسسیناپسی برای رفع انسداد منیزیم خود، به عنوان یک آشکارساز همزمانی عمل میکند که زیربنای تقویت سیناپسی وابسته به فعالیت مانند پتانسیلسازی طولانیمدت است.
- فرضیههای گلوتامات در مورد بیماریهای روانپزشکی
- فرضیههایی که سیگنالدهی تغییریافته گلوتاماترژیک، به ویژه گیرنده NMDA، به اسکیزوفرنی و اختلالات خلقی کمک میکند و تحقیقات درمانی هدفمند گلوتامات را تحریک میکند.
Mechanisms
گلوتامات آزادشده به گیرندههای یونوتروپیک که کانالهای کاتیونی هستند متصل میشود: گیرندههای AMPA دپولاریزاسیون سریع را واسطه میکنند، در حالی که گیرندههای NMDA هم وابسته به لیگاند و هم وابسته به ولتاژ هستند و نسبت به کلسیم نفوذپذیرند، که به آنها اجازه میدهد به عنوان آشکارسازهای همزمانی عمل کنند که پلاستیسیته را تحریک میکنند، همانطور که توسط Traynelis و همکاران (2010) توضیح داده شده است. گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک، که توسط Niswender و Conn (2010) بررسی شدهاند، جفتشده با پروتئین G هستند و تحریکپذیری و آزادسازی انتقالدهنده را در مقیاسهای زمانی کندتر تعدیل میکنند. گلوتامات توسط ناقلهای اسید آمینه تحریکی، عمدتاً در آستروسیتها، پاکسازی میشود؛ عدم موفقیت در این پاکسازی باعث فعالسازی بیش از حد گیرنده و ورود کلسیم میشود که اساس آسیب تحریکپنجهای است. به دلیل نقش مرکزی گلوتامات، سیگنالدهی تغییریافته در اسکیزوفرنی (Moghaddam & Javitt, 2012) و در افسردگی (Sanacora و همکاران، 2012) پیشنهاد شده است.
Clinical relevance
مکانیسمهای گلوتاماترژیک در صرع، در آسیب عصبی تحریکپنجهای و در شرایط روانپزشکی دخیل هستند و گیرندههای گلوتامات یک هدف فعال برای توسعه دارو هستند. این مدخل این مکانیسمها و فرضیهها را به عنوان مواد مرجع در مورد سیگنالدهی توصیف میکند؛ این مدخل در مورد تشخیص، انتخاب یا دوز هر درمانی توصیه نمیکند.
Evidence & guidelines
طبقهبندی گیرندههای گلوتامات از نامگذاری اجماعی IUPHAR پیروی میکند؛ مقالات Pharmacological Reviews (Traynelis و همکاران، 2010) و Annual Review (Niswender & Conn, 2010) که در اینجا ذکر شدهاند، توضیحات معتبر گیرنده را ارائه میدهند.
History
اگرچه اسیدهای آمینه برای مدت طولانی بیشتر به عنوان مولکولهای متابولیک و نه سیگنالدهنده در نظر گرفته میشدند، گلوتامات به عنوان انتقالدهنده تحریکی غالب در اواخر قرن بیستم تثبیت شد. توصیف گیرنده NMDA و نقش آن در پتانسیلسازی طولانیمدت، گلوتامات را به یادگیری و حافظه مرتبط ساخت، در حالی که شناسایی تحریکپذیری عصبی و فرضیههای گلوتامات در مورد بیماریهای روانپزشکی، اهمیت آن را به عصبشناسی و روانپزشکی گسترش داد.
Debates
- اختلال عملکرد گلوتاماترژیک چقدر در اسکیزوفرنی مرکزی است؟
- فرضیه گلوتامات، که تا حدی توسط اثرات روانگردان آنتاگونیستهای گیرنده NMDA تحریک شده است، با توضیحات دوپامینرژیک رقابت و همپوشانی دارد؛ نقش علی دقیق و پیامدهای درمانی آن همچنان در دست بررسی است.
Related topics
Seminal works
- traynelis-2010
- niswender-conn-2010
- moghaddam-javitt-2012
Frequently asked questions
- چرا گلوتامات انتقالدهنده عصبی تحریکی اصلی نامیده میشود؟
- زیرا گلوتامات بیشتر انتقال سیناپسی تحریکی سریع در مغز را هدایت میکند و از طریق گیرندههای یونوتروپیک نفوذپذیر به کاتیون که نورونهای هدف را دپولاریزه میکنند، عمل میکند و تعادل مهار ایجاد شده توسط GABA را برقرار میسازد.
- تحریکپذیری عصبی چیست؟
- تحریکپذیری عصبی آسیب یا مرگ نورونها است که ناشی از فعالسازی بیش از حد گیرنده گلوتامات، به ویژه از طریق ورود کلسیم از طریق گیرندههای NMDA زمانی که گلوتامات به اندازه کافی از سیناپس پاکسازی نمیشود.