آمفتامینها و محرکهای سمپاتومیمتیک
آمفتامینها محرکهای سمپاتومیمتیک غیرمستقیم هستند که اثرات مرکزی آنها از طریق وادار کردن آزادسازی انتقالدهندههای عصبی مونوآمین – عمدتاً دوپامین و نورآدرنالین – به درون سیناپس ناشی میشود. آنها به عنوان آزادکنندههای از نوع سوبسترا، بر روی ناقلهای مونوآمین به گونهای عمل میکنند که آنها را از محرکهای مسدودکننده بازجذب متمایز میسازد و باعث ایجاد برانگیختگی قوی، اثرات حرکتی و تقویتکننده میشوند.
Definition
آمفتامینها دستهای از محرکهای سمپاتومیمتیک فناتیلآمین هستند که غلظتهای سیناپسی دوپامین و نورآدرنالین را عمدتاً با عمل به عنوان سوبسترای ناقل که باعث انتقال معکوس (خروج) و اختلال در ذخیره مونوآمین وزیکولی میشوند، افزایش میدهند.
Scope
این موضوع به فارماکولوژی مولکولی آمفتامین و محرکهای سمپاتومیمتیک مرتبط نزدیک میپردازد: چگونگی ورود آنها به نورونها از طریق ناقلها، بازتوزیع ذخایر وزیکولی، و معکوس کردن جهت ناقل برای هدایت خروج مونوآمین غیروزیکولی. این مکانیسم آزادکننده را با مهار بازجذب مقایسه میکند و افزایش ناگهانی دوپامین حاصل را به پاداش و پتانسیل سوءمصرف مرتبط میسازد. این یک مرجع مکانیکی است، نه راهنمای بالینی.
Core questions
- چگونه آمفتامینها به جای صرفاً مسدود کردن بازجذب، باعث آزادسازی مونوآمین میشوند؟
- ناقلهای غشای پلاسما و ناقل مونوآمین وزیکولی چه نقشی در عملکرد آمفتامین دارند؟
- چرا مکانیسم آزادکننده به پتانسیل تقویتکننده قوی و سوءمصرف منجر میشود؟
Key concepts
- عمل سمپاتومیمتیک غیرمستقیم
- آزادکننده مونوآمین از نوع سوبسترا
- انتقال معکوس (خروج با واسطه ناقل)
- اختلال در ناقل مونوآمین وزیکولی (VMAT)
- افزایش دوپامین و نورآدرنالین
- تقویت و پتانسیل سوءمصرف
Key theories
- مدل انتقال معکوس با واسطه ناقل (خروج)
- آمفتامینها به عنوان سوبسترا توسط ناقلهای مونوآمین جذب میشوند و با از بین بردن گرادیانهای عرض غشایی و وزیکولی، باعث میشوند ناقلها به صورت معکوس عمل کرده و دوپامین و نورآدرنالین را مستقل از پتانسیلهای عمل و همجوشی وزیکولی به سیناپس آزاد کنند.
Mechanisms
آمفتامینها سوبستراهای لیپوفیلیک ناقل هستند. آنها توسط ناقلهای دوپامین، نورآدرنالین و سروتونین به نورونهای مونوآمین منتقل میشوند و پس از ورود به داخل، با ناقل مونوآمین وزیکولی تداخل کرده و گرادیان پروتون را که انتقالدهنده را در وزیکولها محبوس نگه میدارد، تضعیف میکنند. افزایش حاصل در مونوآمین سیتوپلاسمی، همراه با بازتوزیع ناقلها و تغییرات در گرادیانهای یونی عرض غشایی، باعث میشود ناقلهای غشای پلاسما به صورت معکوس عمل کرده و انتقالدهنده را از سلول خارج کنند – شکلی از آزادسازی غیروزیکولی و مستقل از پتانسیل عمل (Sulzer, 2005). این مکانیسم آزادکننده با مهارکنندههای بازجذب که صرفاً سرعت پاکسازی انتقالدهنده از قبل آزاد شده را کاهش میدهند، تفاوت دارد؛ تصویربرداری مستقیم نشان میدهد که آمفتامین و متیلفنیدات دوپامین را از طریق مسیرهای متفاوتی افزایش میدهند (Schiffer et al., 2006). افزایش قابل توجه دوپامین در مسیرهای مزولیمبیک، این مکانیسم را به تقویت و پتانسیل سوءمصرف مرتبط میسازد (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).
Clinical relevance
آمفتامینها عوامل مهم فارماکولوژیک در مدیریت اختلالات توجه و برخی اختلالات مرتبط با خواب هستند و به دلیل پتانسیل سوءمصرف، جزو مواد کنترلشده طبقهبندی میشوند. مشخصات مکانیکی هم اثربخشی آنها در افزایش سیگنالدهی کاتکولآمین و هم پتانسیل سوءمصرف آنها را توضیح میدهد. این مدخل آموزشی است و توصیههای دوز یا درمان فردی را ارائه نمیدهد.
Epidemiology
محرکهای از نوع آمفتامین از جمله مواد روانگردان پرکاربرد هم در مصارف پزشکی و هم در زمینههای غیرپزشکی هستند و تاریخچه بالینی طولانی آنها شامل استفاده به عنوان سرکوبکنندههای اشتها، کمککنندههای عملکرد و درمان اختلالات توجه میشود (Heal et al., 2013). دادههای دقیق شیوع و آسیب در ادبیات متمرکز بر وابستگی مورد بررسی قرار گرفتهاند.
History
آمفتامین برای اولین بار در سال ۱۸۸۷ سنتز شد و در دهه ۱۹۳۰ وارد پزشکی شد، پس از آن استفاده گسترده و گاهی کنترلنشدهای را تجربه کرد تا اینکه پتانسیل سوءمصرف آن و توسعه برنامههای نظارتی نقش آن را تغییر داد؛ درک فارماکولوژیک مکانیسم آزادکننده آن از طریق تحقیقات بعدی بر روی ناقلها تثبیت شد (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).
Debates
- آیا اثرات آمفتامین به بهترین وجه صرفاً با انتقال معکوس توضیح داده میشود؟
- در حالی که خروج با واسطه ناقل مدل غالب است، سهم نسبی تخلیه وزیکولی، قاچاق ناقل، و هدایتهای ناقل مانند کانال در آزادسازی ناشی از آمفتامین همچنان یک حوزه فعال بحث مکانیکی است.
Key figures
- David Sulzer
- David J. Heal
- Nora Volkow
Related topics
Seminal works
- sulzer-2005
- heal-2013
Frequently asked questions
- آمفتامینها در سطح مولکولی چه تفاوتی با متیلفنیدات دارند؟
- آمفتامینها سوبستراهای ناقل هستند که باعث آزادسازی فعال (خروج) دوپامین و نورآدرنالین میشوند، در حالی که متیلفنیدات ناقلها را مسدود میکند تا بازجذب را کند کند؛ هر دو کاتکولآمینهای خارج سلولی را افزایش میدهند اما از طریق مسیرهای مکانیکی متمایز.
- چرا آمفتامینها را سمپاتومیمتیک غیرمستقیم مینامند؟
- آنها تقلیدکننده فعالسازی سیستم عصبی سمپاتیک هستند، نه با اتصال مستقیم به گیرندههای آدرنرژیک، بلکه به طور غیرمستقیم، با افزایش دسترسی سیناپسی کاتکولآمینهای خود بدن.