Antagonistas de la vitamina K

Los antagonistas de la vitamina K (AVK), de los cuales la warfarina es el prototipo, son anticoagulantes orales que bloquean el reciclaje de la vitamina K y, por lo tanto, reducen la síntesis hepática de factores de coagulación funcionales. Su efecto se desarrolla gradualmente, varía notablemente entre individuos y requiere monitorización de laboratorio, lo que los convierte en un ejemplo clásico de un fármaco con un índice terapéutico estrecho.

Definition

Los antagonistas de la vitamina K son anticoagulantes orales que inhiben la vitamina K epóxido reductasa, bloqueando la gamma-carboxilación necesaria para producir factores de coagulación funcionales dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X) y las proteínas anticoagulantes C y S.

Scope

Esta entrada cubre cómo los antagonistas de la vitamina K inhiben el ciclo de la vitamina K epóxido reductasa, la consiguiente depleción de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, la razón para la monitorización del INR y los factores genéticos y dietéticos que impulsan su respuesta variable. Es una descripción de referencia de la clase de fármacos y no proporciona pautas de dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Cómo la inhibición del reciclaje de la vitamina K reduce la síntesis de factores de coagulación funcionales?
• ¿Por qué el efecto anticoagulante de un antagonista de la vitamina K tiene un inicio y una desaparición retardados en lugar de inmediatos?
• ¿Por qué se utiliza el índice internacional normalizado (INR) para monitorizar la terapia y qué estandariza?
• ¿Qué factores genéticos y dietéticos explican la amplia variación en los requisitos de dosis entre individuos?

Key concepts

• Inhibición de la vitamina K epóxido reductasa (VKORC1)
• Factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X)
• Gamma-carboxilación de residuos de glutamato
• Proteínas C y S e hipercoagulabilidad transitoria
• Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de protrombina
• Farmacogenética de CYP2C9 y VKORC1
• Vitamina K e interacciones dietéticas

Mechanisms

Los antagonistas de la vitamina K inhiben la enzima vitamina K epóxido reductasa, que regenera la vitamina K reducida a partir de su epóxido oxidado. La vitamina K reducida es el cofactor para la gamma-carboxilación de los residuos de glutamato en los factores de coagulación II, VII, IX y X, una modificación necesaria para que se unan al calcio y se ensamblen en las superficies de los fosfolípidos. Al agotar la reserva de vitamina K reducida, los fármacos reducen la cantidad de factor de coagulación funcional producido. Dado que los factores circulantes deben renovarse antes de que aparezca el efecto, la anticoagulación se desarrolla en días; la misma lógica se aplica a su reversión. Las proteínas anticoagulantes C y S también son dependientes de la vitamina K y disminuyen primero, lo que puede producir efectos procoagulantes transitorios al inicio de la terapia. Hirsh y sus colegas describen cómo el INR estandariza la respuesta del tiempo de protrombina entre laboratorios, y Rieder y sus colegas demostraron que los haplotipos de VKORC1, junto con el metabolismo del CYP2C9, explican una parte sustancial de la variación interindividual en el requerimiento de dosis.

Clinical relevance

Durante décadas, los antagonistas de la vitamina K fueron los principales anticoagulantes orales para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular y para el tromboembolismo venoso, y los documentos de orientación del ACCP documentan su uso y monitorización. Esta entrada describe su farmacología y las razones por las que requieren monitorización; es una educación de referencia y no una base para la dosificación o las decisiones de tratamiento individuales.

Epidemiology

La warfarina y las cumarinas relacionadas se encuentran entre los anticoagulantes orales más utilizados en todo el mundo. Su estrecho índice terapéutico, numerosas interacciones farmacológicas y dietéticas, y la variabilidad farmacogenética hacen que el sangrado y el control inestable de la anticoagulación sean preocupaciones prácticas importantes, temas que motivaron el desarrollo de agentes orales alternativos.

History

Los anticoagulantes cumarínicos se originaron a partir de la investigación de una enfermedad hemorrágica del ganado causada por heno de trébol dulce en mal estado, un trabajo dirigido por Karl Paul Link en las décadas de 1930 y 1940 que aisló el dicumarol y condujo a la warfarina, utilizada por primera vez como rodenticida y luego como anticoagulante humano. La introducción del INR en la década de 1980 estandarizó la monitorización entre laboratorios, y los estudios farmacogenéticos en la década de 2000, incluido el trabajo de VKORC1 de Rieder y sus colegas, aclararon la base genética de la variabilidad de la dosis.

Debates

¿La dosificación farmacogenética mejora la terapia con antagonistas de la vitamina K?

Las variantes de VKORC1 y CYP2C9 explican una parte significativa de la variabilidad de la dosis, pero se ha debatido en la literatura de ensayos si la genotipificación rutinaria de los pacientes para guiar la dosificación inicial mejora los resultados en comparación con los algoritmos clínicos estándar.

Key figures

• Karl Paul Link
• Jack Hirsh
• Mark Rieder
• Allan Rettie

Seminal works

• hirsh-2001-oral
• rieder-2005

Frequently asked questions

¿Por qué la warfarina tarda varios días en hacer efecto?

Bloquea la síntesis de nuevos factores de coagulación funcionales, pero no elimina los que ya están circulando, por lo que el efecto anticoagulante aparece solo a medida que los factores existentes se eliminan durante su recambio normal, un proceso que dura varios días.

¿Por qué la terapia con warfarina requiere monitorización del INR?

Su respuesta a la dosis varía ampliamente con la genética, la dieta y las interacciones farmacológicas, y su ventana terapéutica es estrecha, por lo que el índice internacional normalizado se utiliza para estandarizar la medición del tiempo de protrombina y mantener la anticoagulación dentro del rango deseado.