Alcaloides de la Vinca: Mecanismo y Toxicidad

Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplásicos derivados de plantas, aislados originalmente de la pervinca de Madagascar (Catharanthus roseus), que se unen a la tubulina y desestabilizan los microtúbulos. Al suprimir la dinámica del huso mitótico, detienen las células en división, y su acción sobre los microtúbulos neuronales es la base de su neurotoxicidad característica que limita la dosis.

Definition

Los alcaloides de la vinca son fármacos antineoplásicos desestabilizadores de microtúbulos que se unen al dominio de la vinca de la tubulina, suprimen el ensamblaje y la dinámica de los microtúbulos, y bloquean las células en mitosis; su interrupción de los microtúbulos axonales es la base de su neuropatía limitante de la dosis.

Scope

Este tema cubre el mecanismo por el cual los alcaloides de la vinca se unen a la tubulina en el sitio de la vinca y despolimerizan o desestabilizan los microtúbulos, el arresto mitótico resultante y el patrón de toxicidad (especialmente la neuropatía periférica) que se deriva de la interrupción de las funciones dependientes de microtúbulos en células no divisoras. Es una referencia de mecanismo y toxicología, no una guía de prescripción.

Core questions

• ¿Dónde se unen los alcaloides de la vinca en la tubulina y cómo desestabiliza esto los microtúbulos?
• ¿Por qué la desestabilización de los microtúbulos detiene las células en mitosis en lugar de en otra fase?
• ¿Por qué la neuropatía periférica es la toxicidad característica que limita la dosis de esta clase?
• ¿Cómo contribuyen los cambios en la tubulina o el eflujo de fármacos a la resistencia?

Key concepts

• Dominio de unión a la vinca en la tubulina
• Desestabilización/despolimerización de microtúbulos
• Supresión de la inestabilidad dinámica de los microtúbulos
• Arresto mitótico y el punto de control del ensamblaje del huso
• Transporte axonal y neuropatía periférica
• Cambios en las isoformas de tubulina y eflujo de fármacos en la resistencia

Mechanisms

Los alcaloides de la vinca se unen a la beta-tubulina en el sitio de la vinca, distinto del sitio del taxano, e inhiben la adición de tubulina a los extremos de los microtúbulos en crecimiento. A concentraciones más altas promueven la despolimerización, pero incluso a bajas concentraciones suprimen la inestabilidad dinámica de los microtúbulos del huso, lo cual es suficiente para bloquear el movimiento cromosómico y detener las células en mitosis a través del punto de control del ensamblaje del huso (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999). Debido a que los microtúbulos también soportan el transporte axonal en las neuronas periféricas, el mismo mecanismo produce la neuropatía periférica característica de la clase (Dumontet & Sikic, 1999). La resistencia puede surgir a través de cambios en la expresión de isoformas de tubulina y a través de un aumento del eflujo del fármaco por transportadores como la P-glicoproteína (Kavallaris, 2010).

Clinical relevance

Los alcaloides de la vinca son agentes citotóxicos establecidos en varios tipos de cáncer, y la comprensión de su mecanismo de acción sobre la tubulina explica tanto su efecto antitumoral como su neurotoxicidad característica. Esta entrada describe el mecanismo y la toxicidad a nivel de referencia; no proporciona dosificación ni consejos de tratamiento individualizados, y estos agentes se administran únicamente por vía intravenosa bajo el cuidado de un especialista en oncología.

Evidence & guidelines

El resumen del mecanismo y la toxicidad se basa en revisiones autorizadas de fármacos dirigidos a microtúbulos y resistencia a antitubulinas (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999; Kavallaris, 2010). La administración clínica y las prácticas de seguridad para alcaloides de la vinca específicos se rigen por guías oncológicas que están fuera del alcance de este tema de mecanismo.

History

La vinblastina y la vincristina fueron aisladas de la pervinca de Madagascar a mediados del siglo XX mientras los investigadores estudiaban la planta por propiedades no relacionadas, y su actividad antitumoral fue posteriormente rastreada a la unión a la tubulina y la interrupción del huso mitótico, estableciendo la tubulina como un objetivo de quimioterapia (Jordan & Wilson, 2004).

Key figures

• Mary Ann Jordan
• Leslie Wilson
• Charles Dumontet
• Maria Kavallaris

Seminal works

• jordan-wilson-2004
• dumontet-sikic-1999

Frequently asked questions

¿En qué se diferencian los alcaloides de la vinca de los taxanos si ambos actúan sobre los microtúbulos?

Los alcaloides de la vinca se unen al sitio de la vinca y desestabilizan los microtúbulos (favoreciendo la despolimerización), mientras que los taxanos se unen a un sitio diferente y estabilizan los microtúbulos; sin embargo, ambos suprimen la dinámica que el huso necesita y detienen las células en mitosis.

¿Por qué los alcaloides de la vinca causan neuropatía periférica?

Los nervios periféricos dependen del transporte axonal basado en microtúbulos, por lo que un fármaco que interrumpe los microtúbulos en esas neuronas largas afecta el transporte y produce la neuropatía sensorial y motora que típicamente limita la dosis de estos agentes.