Inhibidores de la topoisomerasa: mecanismos y clases

Los inhibidores de la topoisomerasa son agentes antineoplásicos y antimicrobianos que actúan sobre las enzimas topoisomerasas responsables de gestionar el superenrollamiento y el desenrollamiento (supercoiling) y el entrelazamiento del ADN. Al interferir con estas enzimas, los fármacos convierten el procesamiento rutinario del ADN en daño letal del ADN en las células en división.

Definition

Los inhibidores de la topoisomerasa son fármacos que bloquean el ciclo catalítico de las topoisomerasas del ADN, ya sea estabilizando el intermedio covalente transitorio enzima-ADN para que se convierta en una rotura del ADN (venenos) o impidiendo que la enzima complete su reacción (inhibidores catalíticos).

Scope

Este tema cubre lo que hacen las enzimas topoisomerasas, la distinción central entre la topoisomerasa I y la topoisomerasa II, y la división mecanicista entre los venenos (que atrapan la enzima en el ADN) y los inhibidores catalíticos (que bloquean el recambio enzimático sin atraparla). Es una referencia de mecanismos y clases, no una guía de prescripción clínica.

Core questions

• ¿Qué problemas topológicos resuelven las topoisomerasas durante la replicación y la transcripción?
• ¿Cómo difiere un veneno de topoisomerasa mecánicamente de un inhibidor catalítico?
• ¿Por qué el atrapamiento del complejo de escisión produce la muerte celular?
• ¿Qué distingue a las topoisomerasas de tipo I de las de tipo II como dianas farmacológicas?

Key concepts

• Superenrollamiento y topología del ADN
• Topoisomerasa tipo I (rotura de una sola hebra)
• Topoisomerasa tipo II (rotura de doble hebra, dependiente de ATP)
• Complejo de escisión
• Venenos de topoisomerasa
• Inhibidor catalítico (no veneno)
• Colisión de replicación/transcripción con complejo atrapado

Key theories

Envenenamiento interfacial (estabilización del complejo de escisión)

Muchos inhibidores de la topoisomerasa no actúan bloqueando el sitio activo, sino encajándose en la interfaz enzima-ADN del complejo de escisión transitorio, impidiendo la religación del ADN cortado; la rotura persistente unida a proteínas, encontrada por la replicación o la transcripción, se convierte en la lesión letal.

Mechanisms

Las topoisomerasas alivian el estrés torsional y desenredan el ADN cortando transitoriamente una hebra (tipo I) o ambas hebras (tipo II) y pasando el ADN a través de la rotura antes de volver a sellarlo (Wang, 2002). Durante este ciclo, la enzima se une brevemente al ADN a través de un intermedio covalente. Los venenos como las camptotecinas (que actúan sobre la topoisomerasa I) y muchas antraciclinas y epipodofilotoxinas (que actúan sobre la topoisomerasa II) estabilizan este intermedio, el complejo de escisión, de modo que el corte no se vuelve a sellar; cuando una horquilla de replicación o la maquinaria de transcripción colisiona con el complejo atrapado, el resultado es una rotura del ADN que activa las respuestas de daño y la muerte celular (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Los inhibidores catalíticos, por el contrario, interfieren con otros pasos del ciclo (como la unión de ATP para las enzimas de tipo II) y suprimen la actividad enzimática sin generar roturas atrapadas (Nitiss, 2009).

Clinical relevance

Los inhibidores de la topoisomerasa son fármacos citotóxicos anticancerosos ampliamente utilizados, y la distinción entre veneno e inhibidor catalítico ayuda a explicar sus diferentes perfiles de actividad y toxicidad. Esta entrada es una referencia mecanicista que describe cómo funciona la clase; no es una fuente de dosificación o terapia individualizada.

Evidence & guidelines

La explicación mecanicista aquí se basa en revisiones moleculares y farmacológicas autorizadas de la biología y la orientación de la topoisomerasa (Wang, 2002; Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Las indicaciones clínicas para agentes específicos siguen las guías oncológicas abordadas a nivel de fármacos individuales en lugar de en este tema de mecanismo.

History

El reconocimiento de que las topoisomerasas son enzimas esenciales y susceptibles de ser atacadas por fármacos siguió a la caracterización de James Wang de sus funciones celulares, y la demostración posterior de que agentes como la camptotecina actúan atrapando la enzima en el ADN redefinió la actividad citotóxica como 'envenenamiento' en lugar de simple inhibición (Wang, 2002; Pommier, 2006).

Key figures

• James C. Wang
• Yves Pommier
• John L. Nitiss

Seminal works

• pommier-2006
• nitiss-2009
• wang-2002

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un veneno de topoisomerasa y un inhibidor catalítico?

Un veneno estabiliza el complejo de escisión enzima-ADN para que la rotura del ADN no se vuelva a sellar, convirtiendo la enzima en una fuente de daño al ADN; un inhibidor catalítico bloquea la actividad de la enzima sin atraparla en el ADN, por lo que suprime la función sin generar directamente roturas.

¿Por qué las topoisomerasas I y II se tratan como dianas farmacológicas separadas?

Las enzimas de tipo I cortan una sola hebra de ADN y son independientes de ATP, mientras que las enzimas de tipo II cortan ambas hebras y utilizan ATP; sus diferentes mecanismos de reacción significan que distintas clases de fármacos se dirigen a cada una, con diferentes efectos en la célula.